Fruktos 2,6-bisfosfatets roll i kontrollen av glykolysen. Stimulering av glykogensyntesen av laktat i det isolerade arbetande råtthjärtat

Fruktos 2,6-bisfosfat (Fru-2,6-P2) är den mest potenta stimulatorn av 6-fospofructo-1-kinas (PFK-1), ett nyckelenzym i glykolysen. Vi undersökte om denna regulator är involverad i de förändringar av glykolysen som kan induceras experimentellt i det isolerade arbetande råtthjärtat. Det glykolytiska flödet bedömdes genom hastigheten för detritiering av – och glukos, genom laktatproduktion och genom förändringar i glykogeninnehållet. En 20-40-procentig ökning av Fru-2,6-P2-innehållet observerades när glykolysen stimulerades genom att öka antingen arbetsbelastningen (genom att öka både för- och efterbelastning) eller glukoskoncentrationen (från 2 till 11 mM), eller genom att tillsätta 7 microM insulin. Anoxi minskade det externa arbete som hjärtat utvecklade, stimulerade glykolysen genom att aktivera glykogenolysen, men ökade inte Fru-2,6-P2. Den ökning av Fru-2,6-P2-innehållet som observerades efter insulin, hög arbetsbelastning eller glukosbelastning kan vara relaterad till en stimulering av glukostransporten och/eller en aktivering av PFK-2, det enzym som ansvarar för syntesen av Fru-2,6-P2. Tillsats till perfusatet av 0,5 till 10 mM laktat, som är ett föredraget substrat för hjärtat, med pyruvat i förhållandet 10:1, inducerade en dosberoende hämning av det glykolytiska flödet genom PFK-1, med en maximal hämning på 75 % vid 5 mM laktat. Ackumulationen av hexose-6-fosfater utan förändring av koncentrationerna av fruktos 1,6-bisfosfat och triosefosfater bekräftade att hämmningen av glykolysen huvudsakligen utövades på PFK-1. Denna hämning var resultatet av en fördubbling av citratkoncentrationen, som är en hämmare, och av en 75-procentig minskning av Fru-2,6-P2. Trots hämmningen av glykolysen påverkades glukosfosforyleringen knappt av laktat, vilket tyder på en förändring av glukosmetabolismen. Laktat inducerade faktiskt en dosberoende ökning av glykogeninnehållet, som fördubblades vid 5 mM laktat och nådde den nivå som uppnåddes efter tillsats av 7 microM insulin. Den ökade glykogensyntesen förklarades av ackumulering av UDP-glukos, substratet, och glukos-6-fosfat, en stimulator för glykogensyntas. Vi drar slutsatsen att Fru-2,6-P2 under aerobios kan betraktas som en glykolytisk signal som aktiveras av glukostillgång, arbetsbelastning och insulin, och som stängs av när alternativa oxidativa substrat som laktat finns tillgängliga. Det sistnämnda styr också glukosmetabolismen genom att omleda glukos från glykolys till glykogensyntes.