Folatbrist

Frekvens

USA

Den nuvarande standarden för praxis är att serumfolatnivåer som är lägre än 3 ng/ml och en folatnivå i röda blodkroppar (RBC) som är lägre än 140 ng/ml innebär att en person löper stor risk att drabbas av folatbrist. RBC-folatnivån indikerar i allmänhet folat som lagras i kroppen, medan serumfolatnivån tenderar att återspegla akuta förändringar i folatintaget.

Data från National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 visar att prevalensen av låga serumfolatkoncentrationer (< 6,8 nmol/L) minskade från 16 % före folsyraberikning till 0,5 % efter folsyraberikning. Hos äldre personer ökade förekomsten av höga serumfolatkoncentrationer (>45,3 nmol/L) från 7 % före berikningen till 38 % efter berikningen.

Efter de första NHANES-undersökningarna tillfrågades försökspersoner i kohorten 2003-2006 om deras dagliga användning av kosttillskott för att bättre kunna kvantifiera deras totala dagliga intag av folsyra. Man upptäckte att 34,5 % av deltagarna tog kosttillskott som innehöll folsyra. Vissa grupper tog för mycket tillskott, medan andra grupper fortfarande fick otillräckliga doser. Deltagarna i åldrarna 51-70 år tog de högsta doserna av folat (kombinerat livsmedel och tillskott), där 5 % överskred det tolerabla övre intaget. Två grupper var mest benägna att konsumera otillräckligt folat (under det rekommenderade kosttillskottet): kvinnor i barnafödande ålder (17-19 %) och svarta kvinnor (23 %). Författarna till studien drog slutsatsen att insatser måste göras både för att övervaka om vissa grupper får för mycket folat och för att rikta in sig på ökat tillskott i de grupper som riskerar att få brist.

Flera studier har visat att folat i höga doser kan öka risken för cancer. Specifikt har man noterat ökade risker för prostatacancer och kolorektalcancer. Men trots experimentella bevis som tyder på en ökad risk för bröstcancerprogress, visade en jämförelse av 2 491 bröstcancerfall individuellt matchade med 2 521 kontroller i European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) att plasmanivåerna av folat inte var signifikant förknippade med den totala risken för bröstcancer.

Det är särskilt oroande att de grupper som överförsörjer sig hör till de grupper som löper störst risk att påskynda malignitetstillväxten genom överanvändning av folsyra, medan många i de grupper som underförsörjer sig är kvinnor som skulle kunna ge fördelar av folsyratillskott till ett foster under utveckling. Det är uppenbart att tillskott av folsyra fortsätter att vara en viktig fråga för primärvården och folkhälsan.

Internationellt

Nästan alla länder på västra halvklotet har obligatorisk berikning av mjöl med folsyra, och de flesta europeiska länder har en politik som rekommenderar tillskott av folsyra före befruktningen och under de tre första månaderna av graviditeten. Mjölberikning med folsyra har visat sig leda till betydande förbättringar av folatstatusen bland kvinnor i reproduktiv ålder, i områden där folatbristen är stor.

Casey et al undersökte effekterna under ett år av ett gratis veckovis järn- och folsyratillskott och avmaskningsprogram hos 52 000 vietnamesiska kvinnor i fertil ålder. Undersökarna samlade in demografiska data och blod- och avföringsprover vid baslinjen samt 3 och 12 månader efter genomförandet av programmet.

Resultaten omfattade en genomsnittlig Hb-ökning på 9,6 g/L (P< 0,001) och en minskning av förekomsten av anemi från 37,5 % av kvinnorna vid baslinjen till 19,3 % vid 12 månader. Järnbrist minskade också, från 22,8 % vid baslinjen till 9,3 % vid 12 månader, liksom hakkmaskinfektion (76,2 % vid baslinjen till 23,0 %) under samma period.

Mortalitet/Morbiditet

Hematologiska manifestationer

Folatbrist kan orsaka anemi. Presentationen består vanligtvis av makrocytos och hypersegmenterade polymorfonukleära leukocyter (PMN). Mer detaljerade laboratoriefynd diskuteras i avsnittet Workup.

Anemin utvecklas vanligen under flera månader, och patienten uttrycker vanligen inte symtom som sådana förrän hematokritnivån når mindre än 20 %. Vid den tidpunkten kan symtom som svaghet, trötthet, koncentrationssvårigheter, irritabilitet, huvudvärk, hjärtklappning och andfåddhet uppstå. Dessutom kan hjärtsvikt utvecklas mot bakgrund av att hjärtat med hög effekt kompenserar för den minskade syresättningen av vävnaden. Angina pectoris kan förekomma hos predisponerade personer på grund av det ökade arbetskravet från hjärtat. Takykardi, postural hypotension och mjölkacidos är andra vanliga fynd.

Mindre vanligt är att neutropeni och trombocytopeni också förekommer, även om det vanligtvis inte är lika allvarligt som anemin. I sällsynta fall kan det absoluta neutrofilantalet sjunka under 1 000/mL och trombocytantalet under 50 000/mL.

Ökat serumhomocystein och ateroskleros

Folat i 5-metyl-THFA-formen är ett kosubstrat som krävs av metioninsyntaset när det omvandlar homocystein till metionin. I händelse av folatbrist ackumuleras därför homocystein. Flera nyligen genomförda kliniska studier har visat att lätt till måttlig hyperhomocystinemi är starkt förknippad med aterosklerotisk kärlsjukdom, t.ex. kranskärlssjukdom (CAD) och stroke. I detta fall definieras mild hyperhomocystinemi som en total plasmakoncentration på 15-25 mmol/L och måttlig hyperhomocystinemi definieras som 26-50 mmol/L.

Genest et al fann att en grupp på 170 män med för tidig kranskärlssjukdom hade en signifikant högre genomsnittlig nivå av homocystein (13,7 ± 6,4). I en annan studie fann Coull et al att bland 99 patienter med stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) hade ungefär en tredjedel förhöjt homocysteinvärde.

Förhöjda homocysteinnivåer kan fungera som en aterogen faktor genom att omvandla ett stabilt plack till en instabil, potentiellt ocklusiv, lesion. Wang et al fann att hos patienter med akut koronarsyndrom var nivåerna av homocystein och monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) betydligt högre. MCP-1 är en kemokin som kännetecknas av förmågan att inducera migration och aktivering av monocyter och kan därför bidra till patogenesen för CAD. Homocystein anses ha aterogena och protrombotiska egenskaper via flera mekanismer.

Bokhari et al fann att bland patienter med CAD korrelerar homocysteinnivån oberoende av vänsterkammarens systoliska funktion. Mekanismen är okänd, men den kan bero på en direkt toxisk effekt av homocystein på myokardfunktionen separat från dess effekt på koronar ateroskleros.

Och även om flera observationsstudier har funnit ett positivt samband mellan förhöjda homocysteinnivåer i plasma och en ökad risk för ateroskleros, har randomiserade studier inte kunnat påvisa nyttan av en behandling för att sänka homocystein för andra resultat än stroke. I studien Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 minskade inte kosttillskott med en kombination av folsyra och vitamin B-6 och B-12 risken för större kardiovaskulära händelser hos patienter med kärlsjukdom. I studien av Bonaa et al. minskade behandling med B-vitaminer inte heller risken för återkommande kardiovaskulär sjukdom efter akut hjärtinfarkt.

Men även om risken för hjärtkomplikationer inte minskade vid korrigering av hyperhomocysteinemi genom tillskott, har flera studier dokumenterat en minskning av stroke vid tillskott. Två metaanalyser visade en statistiskt signifikant minskning av risken för stroke med folsyratillskott i låga doser (0,4-0,8 mg folsyra dagligen).

Graviditetskomplikationer

Möjliga graviditetskomplikationer som är sekundära till moderns folatstatus kan inkludera spontan abort, abruption placentae, medfödda missbildningar (t.ex. neuralrörsdefekter) och allvarlig språkförsening hos avkomman. I en litteraturöversikt undersökte Ray et al 8 studier som visade samband mellan hyperhomocystinemi och placenta abruption/infarkt. Folatbrist var också en riskfaktor för placentaavbrott/infarkt, även om den var mindre statistiskt signifikant.

Flera observationsstudier och kontrollerade studier har visat att neuralrörsdefekter kan minskas med 80 % eller mer när folsyratillskott påbörjas före befruktningen. I länder som Förenta staterna och Kanada har politiken med omfattande berikning av mjöl med folsyra visat sig vara effektiv när det gäller att minska antalet neuralrörsdefekter.

Och även om den exakta mekanismen inte är klarlagd kan en relativ folatbrist förvärra en underliggande genetisk predisposition för neuralrörsdefekter.

I en prospektiv observationsstudie i Norge, där livsmedel inte berikas med folsyra, var avsaknad av tillskott av folsyra från 4 veckor före till 8 veckor efter befruktningen förknippad med ökad risk för allvarlig språkförsening hos barnet vid 3 års ålder. Inget samband mellan tillskott av folsyra och grovmotoriska färdigheter rapporterades.

I en nyare norsk prospektiv kohortstudie undersöktes återigen mödrarnas användning av tillskott av folsyra före och under graviditeten och visade ett samband mellan autism hos barn och brist på tillskott. Det fanns inget samband mellan tillskott av folsyra hos modern och barns Aspergers syndrom eller pervasiv utvecklingsstörning – inte specificerad på annat sätt.

Effekter på karcinogener

Den minskade folatstatusen har historiskt sett förknippats med ökad karcinogenes. Så sent som 2002 citerade författare epidemiologiska och laboratoriedata som visade att intaget av folsyra var omvänt relaterat till risken för tjocktarmscancer. De föreslagna mekanismerna genom vilka brist på folsyra ledde till ökad karcinogenes omfattade kromosombrott på grund av massiv inkorporering av uracil i mänskligt DNA. och DNA-strängbrott och hypometylering inom P53-genen.

På senare tid har ett antal studier visat att tillskott av folsyra faktiskt kan öka risken för cancer.

En randomiserad kontrollerad klinisk studie från 1994-2004 som undersökte användningen av folsyra för att förebygga kolorektala adenom visade inte bara att tillskott av folsyra inte minskade risken för kolorektala adenom, utan antydde att detta tillskott kan öka risken för kolorektal neoplasi. Denna studie visade att tillskott av folsyra ökade risken för att få tre eller fler adenom.

Författarna hade före den här studien observerat en ökning av kolorektala karcinom i USA och Kanada på 1990-talet, vilket tidsmässigt hängde samman med genomförandet av den obligatoriska folsyratillskottspolitiken från regeringen. De antog att tillägget av folsyratillskott i amerikansk och kanadensisk kost åtminstone delvis var orsaken till ökningen av kolorektalcancer.

Samma slutsatser drogs av författare som studerade en ökning av antalet kolorektalcancerfall efter ett program för berikning med folsyra i Chile. Tillskott av folsyra har också satts i samband med utvecklingen av prostatacancer, och biokemiska forskare har visat att ökande folsyrahalter ledde till dosberoende nedreglering av tumörsuppressorgener i bröstcancer.

I patienter med inflammatorisk tarmsjukdom kan dock tillskott av folsyra minska risken för kolorektalcancer. I en systematisk genomgång och metaanalys av 10 studier som rapporterade om 4 517 patienter fann man en övergripande skyddande effekt för tillskott av folsyra på utvecklingen av kolorektalcancer i denna population, med ett sammanlagt riskförhållande på 0,58 (95 % konfidensintervall, 0,37-0,80).

Debatten om säkerheten för ett omfattande tillskott av folsyra kommer säkerligen att fortsätta i den medicinska litteraturen under de kommande åren. Man bör vara noga med att se till att individer inte konsumerar en större mängd folsyra än den rekommenderade kosttillförseln, och särskild hänsyn bör tas till patienter med anamnes på kolorektala adenom och de som löper hög risk att drabbas av cancer.

Effekter på kognitiv funktion

Flera studier har visat att en förhöjd homocysteinnivå korrelerar med kognitiv försämring. I Herberts klassiska studie där en mänsklig försöksperson (han själv) var i inducerad folatbrist genom kostrestriktion, noterade han att CNS-effekter, inklusive irritabilitet, glömska och progressiv sömnlöshet, uppträdde inom 4-5 månader. Intressant nog rapporterades alla CNS-symptom försvinna inom 48 timmar efter oralt folatintag.

Låga folat- och höga homocysteinnivåer är en riskfaktor för kognitiv försämring hos högfungerande äldre vuxna och hög homocysteinnivå är en oberoende prediktor för kognitiv försämring bland geriatriska patienter med långtidsboende.

Mekanistiskt sett föreslår den nuvarande teorin att folat är nödvändigt för syntesen av S- adenosylmethionin, som är inblandat i många metyleringsreaktioner. Denna metyleringsprocess är central för den biokemiska grunden för korrekt neuropsykiatrisk funktion.

Trots sambandet mellan höga homocysteinnivåer och dålig kognitiv funktion var homocysteinsänkande behandling med hjälp av tillskott av vitamin B-12 och B-6 inte förknippad med förbättrad kognitiv förmåga efter två år i en dubbelblind, randomiserad studie hos friska äldre vuxna med förhöjda homocysteinnivåer.

Köns- och åldersrelaterad demografi

Gravida kvinnor löper större risk att utveckla folatbrist på grund av ökade behov.

Vissa äldre personer kan också vara mer mottagliga för folatbrist, till följd av deras benägenhet för förändringar i det mentala tillståndet, social isolering, lågt intag av bladgrönsaker och frukter, undernäring och komorbida medicinska tillstånd. Den största risken tycks finnas bland låginkomsttagare och institutionaliserade äldre personer; risken är lägre i den fritt levande äldre befolkningen. En analys av NHANES-kohorten 2003-2006 visade faktiskt att vuxna över 50 år har störst sannolikhet att få överskott av folsyra på grund av konsumtionen av både berikade livsmedel och kosttillskott som innehåller folsyra.

En studie av 2922 barn i en befolkningsbaserad kohortstudie visade ett samband mellan tidigt högt intag av folsyra och lägre kroppsvikt och kroppsmasseindex (BMI). Detta kräver ytterligare undersökningar.