Flavivirus

BESKRIVNING AV HÄNDELSE

Flavivirus tillhör familjen arbovirus. Mer än 60 av dessa virus är kända i hela världen. Dessa virus har vissa gemensamma drag. De flesta har en diameter på 40-50 nm och är höljda, positivsinniga, enkelsträngade ribonukleinsyravirus (RNA) som överförs från leddjur, särskilt myggor och fästingar.1 Kliniskt sett kan dessa virus orsaka hemorragisk feber och hjärninflammation. Det här kapitlet fokuserar på de virus som orsakar hemorragisk feber: gula febern, Kyasanur Forest disease, Omsk hemorragisk feber och denguefeber. Det finns åtminstone en potential för dessa virus att tillverkas till biologiska vapen.

Det bör uppskattas att i den naturliga miljön har dessa infektioner ett brett spektrum av presentation: från milda till allvarliga. Ur klinisk synvinkel kan dessa virus uppträda på liknande sätt med fynd som kan innefatta feber, ofta bifasisk, relativ bradykardi, hypotoni, blödningsdiatesi, petekier, epistaxis, hemoptysis, hematemesis, melena, hematochezia och hematuri. Laboratoriefynd kan omfatta leukopeni, trombocytopeni, hemokoncentration, förhöjda leverfunktionstester och förlängd blödningstid eller protrombin- eller aktiverad partiell tromboplastintid. Döden hos infekterade patienter är ofta sekundär till följd av blödning, chock och organsvikt. Differentialdiagnosen för dessa infektioner är bred och omfattar influensa, viral hepatit, gramnegativ sepsis, meningokockemi, toxiskt chocksyndrom, rickettsiainfektioner, leptospiros, tyfusfeber, Q-feber, malaria, andra virala hemorragiska feber, kollagenkärlssjukdomar, akut leukemi och trombocytstörningar.

Gul feber, Omsk hemorragisk feber och Kyasanur Forest disease har av arbetsgruppen för civilt biologiskt försvar ansetts ha vissa nyckelegenskaper som kännetecknar biologiska agens som utgör särskilt allvarliga risker om de används som biologiska vapen mot civilbefolkningen: (1) hög sjuklighet och dödlighet, (2) möjlighet till överföring från person till person, (3) låg infektionsdos och mycket smittsam genom aerosolspridning, med motsvarande förmåga att orsaka stora utbrott, (4) effektivt vaccin som inte finns tillgängligt eller som endast finns i begränsad mängd, (5) möjlighet att orsaka panik hos den drabbade befolkningen, (6) tillgång till patogen eller toxin, (7) möjlighet till storskalig produktion, (8) miljöstabilitet, och (9) tidigare forskning och utveckling som biologiskt vapen.2 Denguefeber räknas inte till denna grupp eftersom initialinfektion sällan orsakar hemorragisk feber och den inte kan överföras genom aerosol med små partiklar.3 Gula febern användes som vapen i USA:s offensiva program för biologiska vapen fram till dess att det upphörde 1969, men den kan ha använts som vapen av Nordkorea.3

Inkubationstiden för gula febern är vanligen 3 till 6 dagar, varefter symtom som feber, sjukdomskänsla, huvudvärk, ljusskygghet, illamående, kräkningar och irritation kan uppträda. Fysisk undersökning vid symtomdebut avslöjar en patient som är febril, har ett toxiskt utseende och som har hyperemisk hud, injicerad konjunktiva, belagd tunga och epigastrisk eller hepatisk ömhet. Fagets tecken, en relativ bradykardi med feber, kan förekomma. Efter 3-5 dagar återhämtar sig patienten antingen eller går in i nästa stadium av fulminat sjukdom, där det finns omfattande leverskador med gulsot (därav namnet ”gul feber”). Njursvikt är inte ovanligt. En hemorragisk diates kan förekomma, vilket orsakar epistaxis, oozing vid tandköttet, petechier, ekchymos, hematemesis som ofta beskrivs som ”svart kräkningar”, melena, hematuri, trombocytopeni och disseminerad intravaskulär koagulation. Myokardit, encefalopati och chock kan också förekomma. Dödligheten är 20-50 %. Om man överlever kan man förvänta sig ett fullständigt tillfrisknande.

Diagnosen av gula febern kan vara mycket svår i isolerade fall; när epidemier inträffar är läkarna vaksamma och diagnosen är mer uppenbar. I tropikerna är diagnosen ofta klinisk. En leverbiopsi kan utföras i syfte att identifiera de karakteristiska patologiska förändringarna, t.ex. Councilman bodies och midzonal nekros. Biopsifynden är dock inte absoluta och utesluter inte en eventuell diagnos. Dessutom kan leverbiopsier vid gula febern vara förknippade med massiva blödningar. Utvecklade länder har specialiserade laboratorier som kan hjälpa till med diagnosen. Vid sådana inrättningar kan diagnosen ställas genom virusodlingar, polymeraskedjereaktion (PCR) eller företrädesvis genom ELISA-tester (enzyme-linked immunosorbent assay) där man letar efter IgM-höjningen under den akuta infektionen eller IgG senare.4

Hos patienter med Kyasanur Forest-sjukdomen kan det efter en inkubationstid på 3-12 dagar uppstå en allvarlig febril sjukdom som kan vara bifasisk till sin natur. Patienten kan klaga på akut insjuknande i huvudvärk, fotofobi, myalgi, symtom från de övre luftvägarna, kräkningar och diarré. Fysisk undersökning kan avslöja en febril patient med relativ bradykardi, hypotoni, erytem i ansiktet, konjunktivit, palatala vesiklar, lymfadenopati, hepatosplenomegali och manifestationer av blödningsdiatesi, inklusive petechier, epistaxis, hematemesis, hemoptysis, melena och hematochezia. Patienterna kan utveckla hemorragiskt lungödem, vilket är den vanligaste dödsorsaken. Dödligheten kan närma sig 8 %.5 Njur- eller hepatisk organsvikt kan förekomma. Mellan 20 och 50 % av individerna kommer att gå vidare till det andra stadiet av sjukdomen efter flera dagar av uppenbar förbättring. Under detta skede kan symtom på encefalit uppträda.6

Den kompletta blodbilden kan visa leukopeni, hemokoncentration och trombocytopeni. Förhöjda lever- och njurfunktionstester kan också ses. Viruset kan isoleras direkt från blod under de första 12 dagarna av sjukdomen. Lämpliga laboratorieförsiktighetsåtgärder bör vidtas vid hantering av dessa prover. Serologiska undersökningar finns tillgängliga för IgM och IgG.

I den naturliga miljön är Omsk hemorragisk feber lyckligtvis en självbegränsad akut infektion där endast en liten minoritet av patienterna utvecklar hemorragiska komplikationer. Dödligheten är 0,5-3 procent. Kliniskt finns det en inkubationstid på 3 till 7 dagar och patienten har en presentation som liknar den som ses hos patienter med Kyasanur Forest-sjuka; dock finns det i allmänhet ingen involvering av centrala nervsystemet. Diagnosen ställs genom påvisande av viralt RNA genom PCR eller genom serodiagnostik med hjälp av ELISA IgM och IgG.

Denguefeber har en global utbredning i tropikerna. Frekvensen av denguevirusinfektioner har ökat sedan mitten av 1950-talet. Historiskt sett har denguevirus orsakat sporadiska och sällsynta epidemier. Under det senaste halvseklet har dock dengueinfektioner ökat till pandemiska proportioner och patienterna tycks uppvisa allvarligare klinisk sjukdom. År 1998 utgjorde 1,5 miljoner fall av denguefeber och hemorragisk denguefeber från 56 länder den första världspandemin. Pandemin 1998 följdes tre år senare av ett nytt världsomfattande utbrott 2001. Under 50 år har förekomsten av denguevirusinfektioner ökat ungefär 30 gånger och drabbar cirka 51 miljoner människor i världen per år. Enbart i Puerto Rico har mer än 250 miljoner dollar spenderats under de senaste 10 åren i ett försök att hantera konsekvenserna av denna sjukdom.7 Den dramatiska förändringen i sjukdomsepidemiologin har tillskrivits befolkningsförskjutningen från landsbygden till städerna och ökningen av internationella resor och handel som kännetecknade 1900-talet.

Det finns fyra serotyper av denguevirus: DEN-1, DEN-2, DEN-3 och DEN-4. Alla orsakar klinisk denguefeber. Dengue kan skiljas från andra tropiska infektionssjukdomar genom att det immunologiska svaret på virusinfektion är relativt unikt. Man tror att en upplösning av den primära infektionen ger livslång immunitet mot den infekterande serotypen men endast ett kortvarigt skydd mot de andra serotyperna. Efter den övergående perioden av relativ immunitet blir exponerade patienter mottagliga för sekundära infektioner med andra DEN-serotyper. Det är främst sekundära infektioner, särskilt med DEN-2, som är mer sannolika att leda till allvarlig sjukdom och denguehemorragisk feber.8 Det har övertygande hävdats att en antikroppsberoende förstärkning av sekundära infektioner är ansvarig för ökad viremi och utveckling av denguehemorragisk feber.

Patienter med initiala infektioner uppvisar ofta denguefeber-symtom, medan de med sekundära infektioner med en annan serotyp kan uppvisa denguehemorragisk feber. Inkubationstiden för denguefeber är 2 till 15 dagar. Den klassiska presentationen av denguefeber, eller ”break bone fever”, är ett syndrom med feber, frontal huvudvärk, retroorbital smärta, svår myalgi och svår artralgi. Konjunktival injektion, irritation i svalget, illamående, kräkningar och ett fint makulopapulärt utslag som sprider sig centrifugalt kan åtfölja syndromet. Initialt stiger febern snabbt under 2 till 7 dagar och kan sedan sjunka för att 24 timmar senare återkomma (därav namnet ”saddleback fever”). Förhöjda levertransaminasnivåer har rapporterats i mer än 80 % av fallen, med vissa rapporter om fulminant leversvikt. Transcytopeni kan ses 4 till 5 dagar efter infektionen, även om detta inte är ett universellt fynd. Även om denguefeber vanligtvis är en självbegränsad infektion kan den åtföljas av blödningskomplikationer. Svåra blödningar, särskilt gastrointestinala förluster, kan vara en dödlig komplikation till denguefeber.9-11

Dengue hemorragisk feber särskiljs från denguefeber på grundval av ökat kapillärt läckage av plasma med tillhörande hemokoncentration (hematokritökning större än 20 %) och trombocytopeni. Pleurautgjutningar och ascites är möjliga komplikationer av det mikrovaskulära läckaget. Plötslig extravasering av plasma, som vanligtvis sker i samband med defervescens, är ansvarig för den cirkulatoriska kompromiss som förknippas med denguechocksyndromet. Den exakta patologiska kaskaden bakom mikrovaskulärt läckage vid dengue hemorragisk feber är oklar, men tycks vara relaterad till höga virustitrar som orsakar komplementaktivering och cytokinfrisättning, vilket i sin tur orsakar endotelisk dysfunktion och resulterande plasmaläckage.12 Mortaliteten kan vara så hög som 50 %. Diagnosen ställs serologiskt. Tourniquet-testet kan användas, men det är inte sjukdomsspecifikt.