Fidaxomicin: En ny makrocyklisk antibiotika för behandling av Clostridium difficile-infektion

Sammanfattning och introduktion

Abstract

Syfte Farmakologi, klinisk effekt, säkerhet, dosering och administrering samt plats i terapin för fidaxomicin för behandling av Clostridium difficile-infektion (CDI) granskas.
Sammanfattning Fidaxomicin, ett makrocykliskt antibiotikum, har ett smalt aktivitetsspektrum mot grampositiva anaerobier och är baktericid mot C. difficile. Det har ingen aktivitet mot gramnegativa bakterier. Fidaxomicin har minimal aktivitet mot Bacteroides-arter, vilket kan vara fördelaktigt för att upprätthålla koloniseringsresistens och skydda mag-tarmkanalen från kolonisering av C. difficile. Den minsta hämmande koncentrationen för 90 % av organismerna för fidaxomicin mot C. difficile varierade från 0,0078 till 2 μg/mL i in vitro-studier. Efter oral administrering påvisas fekala koncentrationer som är direkt proportionella mot den administrerade dosen. Fidaxomicinresistens in vivo har inte rapporterats. I kliniska prövningar har fidaxomicin visat sig inte vara bättre än vankomycin vid behandling av mild till måttligt allvarlig CDI. Fidaxomicin har en biverkningsprofil som är jämförbar med den för vankomycin. Den rekommenderade dosen för behandling av CDI är fidaxomicin 200 mg oralt två gånger dagligen i 10 dagar. Fidaxomicin bör övervägas för patienter som tidigare fått behandling med metronidazol eller vankomycin för CDI och som diagnostiseras med recidiverande CDI där en icke-NAP1/BI/027-stam isoleras. På institutioner där stamtypning inte är tillgänglig kan fidaxomicin övervägas hos patienter med återkommande CDI som inte har svarat på behandling med den regim som användes för den första episoden av CDI.
Slutsats Fidaxomicin är ett väl tolererat medel för behandling av CDI och har visat sig vara icke underlägset vankomycin vid behandling av mild till måttligt svår CDI.

Introduktion

Nyligen framkomna uppgifter tyder på att Clostridium difficile har överträffat meticillinresistenta Staphylococcus aureus som den främsta orsaken till nosokomiala infektioner. Svårighetsgraden och incidensen av C. difficile-relaterade sjukdomar har ökat under det senaste decenniet. Uppkomsten av en ny hypervirulent, multiresistent stam av C. difficile (NAP1/BI/027) har kopplats till denna ökning av infektionsfrekvens, allvarlighetsgrad och dödlighet i hela världen. Frekvensen av C. difficile-infektioner (CDI) i Förenta staterna uppskattas för närvarande till 450 000-700 000 fall per år. Även om CDI tidigare främst drabbade svårt sjuka och äldre patienter blir den allt vanligare hos annars friska personer med minimal exponering för hälso- och sjukvården. Fram till nyligen betraktades CDI huvudsakligen som en nosokomial sjukdom, men rapporter om samhällsförvärvad CDI ger anledning till oro för vad som potentiellt skulle kunna bli en vanlig miljö för CDI-förvärv. Rapporter om samhällsförvärvad CDI har lett till undersökningar av orsaken till CDI i denna miljö.

C. difficile är en grampositiv, sporbildande, toxinproducerande, anaerob bacill som är allestädes närvarande i naturen och som lätt överförs via fekal till oral väg. Till skillnad från de flesta patogener kan C. difficile bestå som inerta sporer i extrema miljöförhållanden, en egenskap som kan öka överföringshastigheten och återinsjuknandet. När sporerna intas kan de gro och kolonisera tjocktarmen eller föröka sig och frigöra toxiner. De flesta patogena stammar producerar toxiner A och B, de primära virulensfaktorerna som orsakar CDI-symptom. Kronisk inflammation till följd av toxinexponering leder till diarré, och cykeln fortsätter när sporerna släpps tillbaka till miljön. CDI kan visa sig från mild till måttlig diarré till fulminant och ibland dödlig pseudomembranös kolit.

Flera faktorer är förknippade med spridningen av den hypervirulenta NAP1/BI/027-stammen av C. difficile. Ett av de problem som är förknippade med en utbredd spridning av denna hypervirulenta stam är överproduktionen av toxiner A och B, vilket tros bero på en mutation i en gen (tcdC) som kodar för en negativ regulator av toxinproduktionen. Denna endemiska stam är också känd för att producera ett binärt toxin, men funktionen av detta toxin i patogenesen för CDI är fortfarande okänd.

Antibiotikaresistens är en annan egenskap hos NAP1/BI/027-stammen. Användningen av bredspektrumantibiotika har lett till utbrott av läkemedelsresistenta C. difficile-stammar som avtar efter antibiotikarestriktion. Detta exemplifieras av NAP1/BI/027-stammen, som har förvärvat resistens mot fluorokinoloner till följd av deras utbredda användning inom hälso- och sjukvården.

Excesssiv antibiotikaanvändning och bristen på tillgängliga behandlingsalternativ förblir stora utmaningar när det gäller förebyggande och behandling av CDI. Antibiotikaanvändning är både en riskfaktor för CDI och den viktigaste behandlingen. Tyvärr stör användningen av bredspektrumantibiotika den normala tarmfloran, vilket ger kolonimiljön förutsättningar för CDI genom okontrollerad spridning av C. difficile.

Metronidazol och oralt vankomycin är de två viktigaste antibiotikabehandlingsalternativen, men återfallsfrekvensen för CDI är fortfarande hög för båda medlen. Frekvensen av CDI-recidiv efter initial behandling är cirka 20-25 %, med en frekvensen av efterföljande CDI-recidiv på 50-65 %. Dessutom har det nyligen rapporterats om ökad andel behandlingssvikt för metronidazol vid behandling av svår CDI (definierat i riktlinjerna för CDI-praxis som en leukocytos på minst 15 000 celler/μL, en serumkreatininkoncentration som är minst 1,5 gånger högre än utgångsvärdet, hypotoni, chock, ileus eller megakolon). Följaktligen rekommenderar riktlinjer från Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) och Infectious Diseases Society of America (IDSA) oralt vankomycin för behandling av allvarlig infektion.

På grund av den ökande svårighetsgraden och återfallet av CDI och bristen på alternativa behandlingar pågår undersökningar av nya behandlingsalternativ. I november 2010 lämnade Optimer Pharmaceuticals in en ansökan om nytt läkemedel till Food and Drug Administration (FDA) för användning av fidaxomicin för behandling av CDI och förebyggande av CDI-recidiv hos vuxna. I januari 2011 beviljades fidaxomicin klassificering som särläkemedel för behandling av CDI hos barn. Den 27 maj 2011 beviljades fidaxomicin FDA-godkännande för behandling av CDI hos vuxna. Denna översikt sammanfattar farmakologi, kliniska prövningar, effekt, säkerhetsdata och plats i terapin för fidaxomicin för behandling av CDI.