FGG

Dysfibrinogenemi (OMIM 134820 Aα-kedja, 134830 Bβ-kedja och 134850 γ-kedja)

I dysfibrinogenemi cirkulerar strukturella varianter av fibrinogen i plasma.9,10 Fall där det dysfunktionella proteinet finns i låga halter kan kallas hypodysfibrinogenemi. Den första familjen med dysfibrinogenemi (15 aminosyrainsättning efter Gln350 i γ-kedjan ) beskrevs 1964. Den faktiska incidensen av medfödd dysfibrinogenemi är inte känd eftersom majoriteten av de drabbade individerna troligen är asymtomatiska.

Medfödda dysfibrinogenemier är nästan alla autosomalt dominanta drag som beror på missense-mutationer i en fibrinogengen (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Aminosyrasubstitutioner som förändrar frisättning, tvärbindning, polymerisering eller nedbrytning av fibrinopeptid har beskrivits. Diagnosen fastställs genom identifiering av lågt fibrinogen i en hastighetsbaserad koagulationsanalys i förhållande till immunreaktivt fibrinogen. De funktionella defekter som oftast rapporteras påverkas tydligt av de tester som finns tillgängliga i kliniska laboratorier och det är osannolikt att de representerar hela spektrumet av mutationer som orsakar fibrinogen dysfunktion. Varianter som är lätta att upptäcka i kliniska laboratorier har vanligtvis brister i frisättningen av fibrinopeptid (t.ex. FGA-Arg16His och FGA-Arg16Cys ) eller polymeriserar långsamt (t.ex. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys och FGG-Arg275His). Faktum är att cirka 45 % av mutationerna i databasen för dysfibrinogenemi innefattar substitutioner vid FGA-Arg16 eller FGG-Arg275, vilket åtminstone delvis återspeglar den lätthet med vilken dessa varianter upptäcks med vanliga funktionella tester.

De flesta individer med dysfibrinogenemi är symtomfria.9,10 I en nyligen genomförd multicenterstudie av medfödd dysfibrinogenemi identifierades 58 % av dem tillfälligtvis genom ett onormalt koagulationstest. Under en genomsnittlig uppföljning på 8,8 år var incidensen av allvarliga blödningar och tromboser 2,5 respektive 18,7 per 1 000 patientår,10 med uppskattade kumulativa incidenser på 19,2 % respektive 30,1 % vid 50 års ålder. Det fanns inga tydliga samband mellan symtom och fibrinogennivå, funktionella avvikelser eller genmutationer, vilket stämmer överens med äldre observationer om att vanliga substitutioner som FGA-Arg16His och FGA-Arg16Cys förekommer hos asymptomatiska individer såväl som hos patienter med blödning eller trombos.

Symtom på blödning tenderar att vara relativt milda, med epistaxis, lätta blåmärken och menorragi som vanliga.9,10 Allvarligare blödningshändelser, inklusive mjukdelshematom, hemarthroser, postoperativ blödning och blödning under och efter graviditet förekommer, men är mer sällsynta. Större blödningar tycks främst inträffa mellan 20 och 40 år, delvis på grund av hemostatiska utmaningar i samband med förlossningen. Onormal sårläkning och spontana aborter har rapporterats.

Trombotiska händelser involverar främst den venösa cirkulationen, även om arteriella händelser förekommer.9,10 Medelåldern för venösa och arteriella händelser i en studie (34 och 49 år) var betydligt lägre än för den allmänna befolkningen.10 Det fanns en hög prevalens av venös tromboembolism (VTE) vid diagnostillfället, med en incidens under uppföljningen som liknar den för bärare av faktor V Leiden (G1691A)-polymorfismen. Det finns ett starkt samband mellan vissa fibrinogenvarianter och venös trombos. Trombosassocierade mutationer tenderar att samlas vid C-terminalen av Aα-kedjan och nära trombinspaltningsstället på Bβ-kedjan. Avvikelser i fibrinpolymerisering och tvärbindning, koagelstruktur och känslighet för fibrinolys har beskrivits. ”Dusart-syndromet” som orsakas av FGA-Arg554Cys (fibrinogen Paris V) har förknippats med venös trombos och plötslig död hos ungdomar och unga vuxna i flera familjer. Dysfibrinogenemi rapporterades hos 5 av 33 patienter med kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension, och substitutionen FGB-Pro235Leu identifierades hos tre obesläktade patienter. Förändrad fibrinstruktur och känslighet för fibrinolys kan leda till dålig upplösning av proppen hos dessa patienter. Trots dessa associationer fann man i en genomgång av 2376 patienter med venös trombos dysfibrinogenemi hos mindre än 1 %, så testning för onormalt fibrinogen hos patienter med venös trombos rekommenderas inte i stor utsträckning.

Som diskuteras i avsnittet om Fibrinogenbrist krävs moderns fibrinogen för att upprätthålla graviditeter. Graviditetsförlust samt peripartumblödning och trombos har rapporterats hos dysfibrinogenemiska kvinnor. I motsats till äldre rapporter identifierade den ovan nämnda undersökningen inte någon ökad risk för spontan abort, men det fanns en betydande risk för postpartumblödning, särskilt hos patienter med historik av tidigare blödningar.

En grupp mutationer i C-terminalen av fibrinogens Aα-kedja är förknippade med autosomalt dominant hereditär amyloidos. De amyloida avlagringarna innehåller fragment av varianten fibrinogen. Njurarna är initialt drabbade, men bredare visceral- och nervpåverkan kan förekomma. Njurtransplantat blir senare involverade med amyloid, och levertransplantation kan vara ett bättre behandlingsalternativ. Allelen för en ansvarig mutation, FGA-Glu526Val, är relativt vanlig och kan stå för 5 % av patienterna med uppenbar sporadisk amyloid. Förvärvad dysfibrinogenemi diagnostiseras oftast vid leversjukdom, och 80-90 % av patienterna med cirros eller leversvikt uppvisar fibrinogen dysfunktion. Ett ökat innehåll av sialinsyra som liknar fetalt fibrinogen tycks försämra fibrinpolymeriseringen in vitro, men processen bidrar troligen inte nämnvärt till onormal hemostas. Det monoklonala paraproteinet hos patienter med multipelt myelom kan interferera ospecifikt med fibrinpolymerisationen men orsakar vanligtvis inte onormal hemostas. Förvärvad dysfibrinogenemi har förknippats med andra maligniteter och benmärgstransplantation.

Dysfibrinogenemi uppträder ofta som en abnormitet vid rutinmässiga koagulationstester (PT eller aPTT). Trombintiden används ofta som ett screeningtest för dysfibrinogenemi, även om dess känslighet inte är fastställd. Testet innebär att man mäter tiden till koagelbildning i plasma efter tillsats av en standardmängd trombin. Specificiteten för dysfibrinogenemi är låg, eftersom heparin, direkta trombinhämmare (argatroban, dabigatran, hirudin), förhöjda fibrinnedbrytningsprodukter, paraproteiner och låga nivåer av fibrinogen alla förlänger trombintiden. Reptilastiden har använts som en alternativ screening och är användbar i kombination med trombintiden. Testet innebär att man inducerar koagelbildning med ett enzym från ett ormgift (Bothrops jararaca eller Bothrops atrox) som frigör fibrinopeptid A (men inte fibrinopeptid B) från fibrinogen, och det är inte känsligt för heparin eller direkta trombinhämmare. Den skenbara plasmakoncentrationen av fibrinogen enligt von Clauss-metoden (se avsnitt Fibrinogenbrist) kan vara låg vid vissa typer av dysfibrinogenemi. Nivåerna av immunreaktivt fibrinogen är vanligtvis normala, men är minskade i fall av hypodysfibrinogenemi. Vid vissa varianter kan serumfibrinnedbrytningsprodukterna tyckas vara förhöjda eftersom variantens fibrinogen är ofullständigt inkorporerat i proppen. Detta kan leda till det falska intrycket att DIC föreligger.

De flesta dysfibrinogenemiska patienter är asymtomatiska, och symtomen korrelerar dåligt med avvikelser i koagulationsanalysen, vilket gör det svårt att ge allmänna terapeutiska rekommendationer. Patientens personliga och familjehistoria är användbar för att vägleda terapin. Aktiv blödning kan behandlas med substitutionsbehandling som vid afibrinogenemi, och sådan behandling kan vara indicerad hos vissa patienter före invasiva ingrepp. I allmänhet bör patienter med trombos och dysfibrinogenemi behandlas på samma sätt som andra patienter med trombos. Det finns inga uppgifter som kan ligga till grund för rekommendationer om hur länge behandlingen ska pågå, och därför ska man ta hänsyn till tidigare historia, familjehistoria, samtidiga tillstånd och den trombotiska händelsens art (idiopatisk, graviditetsrelaterad eller kirurgirelaterad) och allvarlighetsgrad. Som vid alla trombotiska händelser måste risken för blödning i samband med långvarig behandling beaktas. Återkommande spontana aborter har förknippats med dysfibrinogenemi i flera familjer, och graviditeter har genomförts till termin med hjälp av ersättningsbehandling. Även om vissa forskare rekommenderar att man ersätter fibrinogen med början tidigt under graviditeten, som hos afibrinogenemiska patienter, kan den peripartala periodens protrombotiska natur tala emot detta tillvägagångssätt hos vissa patienter.