Fexmid

KLINISK FARMACOLOGI

Fexmid lindrar spasmer i skelettmusklerna av lokalt ursprung utan att störa muskelfunktionen. Det ärineffektivt vid muskelspasmer på grund av sjukdom i centrala nervsystemet.

Cyclobenzaprin minskade eller upphävde skelettmuskelhyperaktivitet i flera djurmodeller. Djurstudier tyder på att cyklobenzaprin inte verkar vid den neuromuskulära korsningen eller direkt på skelettmuskulaturen. Sådana studier visar att cyklobenzaprin i första hand verkar i det centrala nervsystemet på hjärnstamsnivå och inte på ryggmärgsnivå, även om dess verkan på ryggmärgsnivå kan bidra till dess övergripande skelettmuskelavslappnande aktivitet. Bevis tyder på att nettoeffekten av cyklobenzaprin är en minskning av tonisk somatisk motorisk aktivitet, som påverkar både gamma (γ) och alfa (α) motoriska system.

Farmakologiska studier på djur visade en likhet mellan effekterna av cyklobenzaprin och de strukturellt besläktade tricykliska antidepressiva, inklusive reserpinantagonism, noradrenalinpotentiering, potenta perifera och centrala antikolinerga effekter och sedering. Cyklobenzaprin orsakadelätt till måttlig ökning av hjärtfrekvensen hos djur.

Farmakokinetik

Skattningar av den genomsnittliga orala biotillgängligheten av cyklobenzaprin varierar från 33 % till 55 %. Cyklobenzaprin uppvisar linjär farmakokinetik över dosintervallet 2,5 mg till 10 mg och är föremål för enterohepatisk cirkulation. Det är starkt bundet till plasmaproteiner. Läkemedlet ackumuleras när det doseras tre gånger om dagen och når steady-state inom 3-4 dagar vid plasmakoncentrationer som är ungefär fyra gånger högre än efter en singeldos. Vid steady state hos friska försökspersoner som fick 10 mg t.i.d. (n=18) var den högsta plasmakoncentrationen25,9 ng/mL (intervall, 12,8-46,1 ng/mL) och arean under koncentrationstidskurvan (AUC) över ett doseringsintervall på 8 timmar var 177 ng.hr/mL (intervall, 80-319 ng.Hr/mL).

Cyklobenzaprin metaboliseras i stor utsträckning och utsöndras främst som glukuronider via njurarna.Cytokromer P-450 3A4, 1A2 och, i mindre utsträckning, 2D6, förmedlar N-demetylering, en av deoxidativa vägarna för cyklobenzaprin. Cyklobenzaprin elimineras ganska långsamt, med en effektiv halveringstid på 18 timmar (intervall 8-37 timmar; n=18); plasmaclearance är 0,7 L/min.

Plasmakoncentrationen av cyklobenzaprin är generellt högre hos äldre och hos patienter med nedsatt leverfunktion. (Se VIKTIGT, Användning hos äldre och VIKTIGT, nedsatt leverfunktion.)

Äldre

I ljuset av dessa fynd ska behandling med cyklobenzaprin HCl hos äldre inledas med en 5 mg-dos och titreras långsamt uppåt.

Hepatisk nedsättning

I en farmakokinetisk studie av sexton försökspersoner med nedsatt leverfunktion (15 milda, 1 måttlig per Child-Pugh-poäng) var både AUC och Cmax ungefär dubbelt så höga som de värden som sågs i den friska kontrollgruppen. Baserat på resultaten bör cyklobenzaprin HCl användas med försiktighet hos försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion med början med 5 mg-dosen och långsam titrering uppåt. På grund av bristen på data hos försökspersoner med allvarligare leverinsufficiens rekommenderas inte användning av Fexmid hos försökspersoner med måttlig till allvarlig nedsättning.

Ingen signifikant effekt på plasmanivåer eller biotillgänglighet av cyklobenzaprin HCl eller aspirin noterades när enstaka eller multipla doser av de två läkemedlen administrerades samtidigt. Samtidig administrering av cyklobenzaprin HCl och naproxen eller diflunisal tolererades väl utan några rapporterade oväntade biverkningar. Kombinationsbehandling av cyklobenzaprin HCl med naproxen var dock förknippad med fler biverkningar än behandling med enbart naproxen, främst i form av dåsighet. Inga välkontrollerade studier har utförts som tyder på att cyklobenzaprin HC förstärker den kliniska effekten av aspirin eller andra analgetika, eller om analgetika förstärker den kliniska effekten av cyklobenzaprin HCl vid akuta muskuloskeletala tillstånd.

Kliniska studier

Åtta dubbelblinda kontrollerade kliniska studier utfördes på 642 patienter där man jämförde cyklobenzaprin HCl 10 mg, diazepam** och placebo. Muskelspasmer, lokal smärta och ömhet,rörelsebegränsning och begränsning av aktiviteter i det dagliga livet utvärderades. I tre av dessa studier var det en signifikant större förbättring med cyklobenzaprin HCl än med diazepam, medan i de andra studierna var förbättringen efter båda behandlingarna jämförbar.

Och även om frekvensen och allvarlighetsgraden av de biverkningar som observerades hos patienter som behandlades med cyklobenzaprin HCl var jämförbara med dem som observerades hos patienter som behandlades med diazepam observerades muntorrhet oftare hos patienter som behandlades med cyklobenzaprin HCl och yrsel oftare hos dem som behandlades med diazepam. Förekomsten av sömnighet, den vanligaste biverkningen, var likartad med båda läkemedlen.

Effektiviteten av cyklobenzaprin HCl 5 mg visades i två sju dagar långa, dubbelblinda, kontrollerade kliniska prövningar som omfattade 1405 patienter. I den ena studien jämfördes cyklobenzaprin HCl 5 och 10 mg t.i.d. med placebo och i den andra studien jämfördes cyklobenzaprin HCl 5 och 2,5 mg t.i.d. med placebo. primära effektmått för båda studierna bestämdes med hjälp av patientgenererade data och omfattade globalt förändringsintryck, läkemedelsnytta och lindring av begynnande ryggvärk. Varje målpunkt bestod av en poäng på en femgradig skattningsskala (från 0 eller sämsta resultat till 4 eller bästa resultat).Sekundära målpunkter omfattade en läkares bedömning av förekomsten och omfattningen av palpabel muskelpasm.

Varje jämförelse av cyklobenzaprin HCl 5 mg- och placebogrupperna i båda studierna fastställde den statistiskt signifikanta överlägsenheten hos 5 mg-dosen för alla tre primära målpunkter vid dag 8 och, i studien som jämförde 5 och 10 mg, även vid dag 3 eller 4. En liknande effekt observerades med cyklobenzaprin HCl10 mg (alla endpoints). Läkarbedömda sekundära effektmått visade också att cyklobenzaprin HCl 5 mg var förknippat med en större minskning av palpabel muskelspasm än placebo.

En analys av data från kontrollerade studier visar att cyklobenzaprin HCl ger klinisk förbättring oavsett om sedering förekommer eller inte.

Övervakningsprogram

Ett övervakningsprogram efter marknadsintroduktion genomfördes på 7607 patienter med akuta muskuloskeletala störningar och inkluderade 297 patienter som behandlades med cyklobenzaprin HCl 10 mg i 30 dagar eller längre.Den totala effekten av cyklobenzaprin HCl var likartad med den som observerades i de dubbelblind-kontrollerade studierna; den totala incidensen av biverkningar var lägre (se BIDRAGSREAKTIONER).