Feldene

VARNINGAR

Inkluderas som en del av avsnittet ”FÖRSKRIFTSANVISNINGAR”

FÖRSKRIFTSANVISNINGAR

Kardiovaskulära tromboshändelser

Kliniska prövningar av flera COX-2-selektiva och icke-selektiva NSAIDs med upp till tre års varaktighet har visat en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära (CV) trombotiska händelser, inklusive hjärtinfarkt (MI) och stroke, som kan vara dödliga. På grundval av tillgängliga uppgifter är det oklart om risken för CV-tromboshändelser är densamma för alla NSAID. Den relativa ökningen av allvarliga CV-tromboshändelser jämfört med baslinjen till följd av NSAID-användning verkar vara likartad hos personer med och utan känd CV-sjukdom eller riskfaktorer för CV-sjukdom. Patienter med känd CV-sjukdom eller riskfaktorer hade dock en högre absolut incidens av överskott av allvarliga CV-tromboshändelser, på grund av deras högre utgångsfrekvens. I vissa observationsstudier konstaterades att denna ökade risk för allvarliga CV-tromboshändelser började redan under de första veckorna av behandlingen. Ökningen av risken för CV-trombos har observerats mest konsekvent vid högre doser.

För att minimera den potentiella risken för en negativ CV-händelse hos NSAID-behandlade patienter ska man använda den lägsta effektiva dosen under så kort tid som möjligt. Läkare och patienter ska vara uppmärksamma på utvecklingen av suchevents, under hela behandlingsförloppet, även i avsaknad av tidigare CV-symtom. Patienterna bör informeras om symtomen på allvarliga CV-händelser och de åtgärder som ska vidtas om de inträffar.

Det finns inga samstämmiga bevis för att samtidig användning av aspirin minskar den ökade risken för allvarliga CV-trombotiska händelser i samband med NSAID-användning. Samtidig användning av aspirin och en NSAID, t.ex. piroxicam, ökar risken för allvarliga gastrointestinala (GI) händelser.

Status efter CABG-kirurgi (Coronary Artery Bypass Graft)

Två stora, kontrollerade kliniska studier av en COX-2-selektiv NSAID för behandling av smärta under de första 10-14 dagarna efter CABG-kirurgi visade på en ökad incidens av myokardinfarkt och stroke. NSAID är kontraindicerade vid CABG.

Post-MI-patienter

Observationsstudier som utförts i det danska nationella registret har visat att patienter som behandlats med NSAID under perioden efter hjärtinfarkt löper ökad risk för reinfarkt, CV-relaterad död och dödlighet av samtliga orsaker från och med den första veckan av behandlingen. I samma kohort var incidensen av dödsfall under det första året efter hjärtinfarkt 20 per 100 personår hos NSAID-behandlade patienter jämfört med 12 per 100 personår hos icke-NSAID-exponerade patienter. Även om den absoluta dödsfrekvensen minskade något efter det första året efter MI, kvarstod denförhöjda relativa risken för dödsfall hos NSAID-användare under åtminstone de följande fyra årens uppföljning.

Underlåt användning av FELDENE hos patienter med en nyligen inträffad MI såvida inte fördelarna förväntas uppväga risken för återkommande CV-trombotiska händelser. Om FELDENE används hos patienter med nyligen inträffad hjärtinfarkt ska patienterna övervakas med avseende på tecken på kardiell ischemi.

Gastrointestinal blödning, ulceration och perforering

NSAID, inklusive FELDENE, orsakar allvarliga gastrointestinala (GI) biverkningar, inklusive inflammation, blödning, ulceration och perforering av matstrupen, magsäcken, tunntarmen eller tjocktarmen, vilket kan vara dödligt. Dessa allvarliga biverkningar kan inträffa när som helst, med eller utan varningssymptom, hos patienter som behandlas med NSAID. Endast en av fem patienter som utvecklar en allvarlig biverkning i övre delen av mag-tarmkanalen under NSAID-behandling får symtom. Övre gastrointestinala sår, grov blödning eller perforation orsakade av NSAID har förekommit hos cirka 1 % av de patienter som behandlats i 3-6 månader och hos cirka 2 %-4 % av de patienter som behandlats i ett år. Även kortvarig NSAID-behandling är dock inte utan risk.

Riskfaktorer för GI-blödning, ulceration och perforation

Patienter med en tidigare historia av magsår och/eller GI-blödning som använde NSAID hade en mer än 10-faldigt ökad risk för att utveckla en GI-blödning jämfört med patienter utan dessa riskfaktorer. Andra faktorer som ökar risken för gastrointestinala blödningar hos patienter som behandlas med NSAID inkluderar längre tid av NSAID-behandling, samtidig användning av orala kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), rökning, användning av alkohol, högre ålder och dåligt allmänt hälsotillstånd. De flesta rapporter efter marknadsintroduktion om dödligaGI-händelser inträffade hos äldre eller försvagade patienter. Dessutom löper patienter med avancerad leversjukdom och/eller koagulopati ökad risk för GI-blödning.

Strategier för att minimera GI-riskerna hos NSAID-behandlade patienter

• Använd lägsta effektiva dos under kortast möjliga duration.
• Underlåt administrering av mer än en NSAID åt gången.
• Underlåt användning hos patienter med högre risk såvida inte fördelarna förväntas uppväga den ökade blödningsrisken.
• För sådana patienter, liksom för patienter med aktiv gastrointestinell blödning, bör man överväga andra alternativa terapier än NSAID.
• Var uppmärksam på tecken och symtom på gastrointestinala ulcerationer och blödningar under NSAID-behandling.
• Om en allvarlig gastrointestinala biverkning misstänks ska man omedelbart inleda utvärdering och behandling och avbrytaFELDENE tills en allvarlig gastrointestinala biverkning har uteslutits.
• I samband med samtidig användning av lågdosaspirin för hjärtprofylax, övervaka patienterna noggrannareför tecken på gastrointestinala blödningar.

Hepatotoxicitet

Höjningar av ALT eller AST (tre eller fler gånger den övre gränsen för normalvärdet ) har rapporterats hos ungefär 1 % av NSAID-behandlade patienter i kliniska prövningar. Dessutom har sällsynta, ibland dödliga, fall av allvarlig leverskada, inklusive fulminant hepatit, levernekros och leversvikt rapporterats.

Höjningar av ALT eller AST (mindre än tre gånger ULN) kan förekomma hos upp till 15 % av de patienter som behandlas med NSAID, inklusive piroxicam.

Informera patienterna om varningstecken och symtom på hepatotoxicitet (t.ex, illamående, trötthet, letargi, diarré, pruritus, gulsot, ömhet i högra övre kvadranten och ”influensaliknande” symtom). Om kliniska tecken och symtom som överensstämmer med leversjukdom utvecklas, eller om systemiska manifestationer uppstår (t.ex. eosinofili, utslag etc.), sätt omedelbart ut FELDENE och gör en klinisk utvärdering av patienten.

Hypertoni

NSAID:er, inklusive FELDENE, kan leda till nyinsjuknande i hypertoni eller försämring av redan befintlig hypertoni,vilket båda kan bidra till en ökad förekomst av CV-händelser. Patienter som tar angiotensinkonverteringsenzym (ACE)-hämmare, tiaziddiuretika eller loopdiuretika kan få ett försämrat svar på dessa behandlingar när de tar NSAID .

Monitorera blodtrycket (BP) under inledandet av NSAID-behandlingen och under hela behandlingsförloppet.

Hjärtsvikt och ödem

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration metaanalys av randomiserade kontrollerade prövningardemonstrerade en ungefär tvåfaldig ökning av sjukhusinläggningar för hjärtsvikt hos COX-2-selektivt behandlade patienter och icke-selektivt NSAID-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. I en dansk nationell registerstudie av patienter med hjärtsvikt ökade NSAID-användning risken för hjärtinfarkt, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och död.

Också vätskeretention och ödem har observerats hos vissa patienter som behandlas med NSAID. Användning avpiroxikam kan avtrubba CV-effekterna av flera terapeutiska medel som används för att behandla dessa medicinska tillstånd (t.ex. diuretika, ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare ) .

Underlåt användning av FELDENE hos patienter med allvarlig hjärtsvikt om inte fördelarna förväntas uppväga risken för förvärrad hjärtsvikt. Om FELDENE används hos patienter med svår hjärtsvikt, övervaka patienterna för tecken på försämrad hjärtsvikt.

Renaltoxicitet och hyperkalemi

Renaltoxicitet

Långvarig administrering av NSAID har resulterat i njurpapillär nekros och andra njurskador.

Renaltoxicitet har också setts hos patienter hos vilka renala prostaglandiner har en kompensatorisk roll för att upprätthålla njurperfusionen. Hos dessa patienter kan administrering av en NSAID orsaka en dosberoende minskning av prostaglandinbildningen och i andra hand av njurblodflödet, vilket kan påskynda öppen njurkompensation. Patienter med störst risk för denna reaktion är de med nedsatt njurfunktion, dehydrering, hypovolemi, hjärtsvikt, leverdysfunktion, de som tar diuretika och ACE-hämmare eller ARB:er samt äldre.Avbrytande av NSAID-behandling följs vanligen av återhämtning till förbehandlingstillståndet.

Ingen information finns tillgänglig från kontrollerade kliniska studier om användning av FELDENE hos patienter med avancerad njursjukdom. De renala effekterna av FELDENE kan påskynda utvecklingen av njurdysfunktion hos patienter med befintlig njursjukdom.

Korrigera volymstatus hos dehydrerade eller hypovolemiska patienter innan FELDENE sätts in. Övervaka njurfunktionen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, hjärtsvikt, uttorkning eller hypovolemi under användning av FELDENE. Undvik användning av FELDENE hos patienter med avancerad njursjukdom om inte fördelarna förväntas uppväga risken för försämrad njurfunktion. Om FELDENE används hos patienter med avancerad njursjukdom, övervaka patienterna för tecken på försämrad njurfunktion.

Hyperkalemi

Ökningar av kaliumkoncentrationen i serum, inklusive hyperkalemi, har rapporterats vid användning av NSAID, även hos vissa patienter utan nedsatt njurfunktion. Hos patienter med normal njurfunktion har dessa effekter tillskrivits ett tillstånd av hyporeninemi-hypoaldosteronism.

Anafylaktiska reaktioner

Piroxikam har förknippats med anafylaktiska reaktioner hos patienter med och utan känd överkänslighet mot piroxikam och hos patienter med aspirinkänslig astma .

Sök akut hjälp om en anafylaktisk reaktion inträffar.

Exacerbation av astma relaterad till aspirinkänslighet

En subpopulation av patienter med astma kan ha aspirinkänslig astma som kan inkludera kronisk rinosinuit komplicerad av näspolyper; allvarlig, potentiellt dödlig bronkospasm; och/eller intolerans mot aspirin och andra NSAIDs. Eftersom korsreaktivitet mellan aspirin och andra NSAID har rapporterats hos sådana aspirinkänsliga patienter är FELDENE kontraindicerat hos patienter med denna form av aspirinkänslighet. När FELDENE används hos patienter med befintlig astma (utan känd aspirinkänslighet), övervaka patienterna för förändringar i tecken och symtom på astma.

Seriösa hudreaktioner

NSAID, inklusive piroxicam, kan orsaka allvarliga hudbiverkningar som exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), som kan vara dödliga. Dessa allvarliga händelser kan inträffa utan förvarning. Informera patienterna om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och att avbryta användningen av FELDENE vid första uppkomsten av hudutslag eller något annat tecken på överkänslighet.FELDENE är kontraindicerat hos patienter med tidigare allvarliga hudreaktioner på NSAID .

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Piroxicam kan orsaka för tidig stängning av fostrets ductus arteriosus. Undvik användning av NSAID, inklusive FELDENE,hos gravida kvinnor från och med 30 veckors graviditet (tredje trimestern) .

Hematologisk toxicitet

Anemi har förekommit hos NSAID-behandlade patienter. Detta kan bero på ockult eller grov blodförlust, vätskeretention eller en ofullständigt beskriven effekt på erytropoesin. Om en patient som behandlas med FELDENE har tecken eller symtom på anemi, övervaka hemoglobin eller hematokrit.

NSAID, inklusive FELDENE, kan öka risken för blödningshändelser. Co-morbida tillstånd såsom koagulationsstörningar, samtidig användning av warfarin, andra antikoagulantia, trombocythämmande medel (t.ex, Aspirin), serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI) kan öka denna risk.Övervaka dessa patienter med avseende på tecken på blödning.

Maskering av inflammation och feber

Den farmakologiska aktiviteten hos FELDENE genom att reducera inflammation, och möjligen feber, kan minska användbarheten av diagnostiska tecken för att upptäcka infektioner.

Laboratoriekontroll

Om allvarliga gastrointestinala blödningar, hepatotoxicitet och njurskador kan inträffa utan varningssymtom eller tecken, överväg att övervaka patienter som står på långvarig NSAID-behandling med en CBC och en kemisk profil med jämna mellanrum .

Oftalmologiska effekter

På grund av rapporter om negativa ögonfynd med icke-steroida antiinflammatoriska medel rekommenderas att patienter som utvecklar synbesvär under behandling med FELDENE har oftalmiska utvärderingar.

Information om patientrådgivning

Rådgiva patienten att läsa den FDA-godkända patientmärkning (medicineringsguide) som åtföljer varje utskrivet recept. Informera patienter, familjer eller deras vårdgivare om följande information innan behandlingen med FELDENE inleds och regelbundet under pågående behandling.

Kardiovaskulära trombotiska händelser

Rådgiv patienterna att vara uppmärksamma på symtom på kardiovaskulära trombotiska händelser, inklusive bröstsmärta, andfåddhet, svaghet eller svikt i talet, och att rapportera något av dessa symtom till sin vårdgivare omedelbart.

Gastrointestinal blödning, ulceration och perforation

Råden till patienterna att rapportera symtom på ulceration och blödning, inklusive epigastrisk smärta, dyspepsi, melena och hematemesis till sin vårdgivare. Vid samtidig användning av lågdosaspirin för hjärtprofylax, informera patienterna om den ökade risken för och tecken och symtom på gastrointestinala blödningar .

Hepatotoxicitet

Informera patienterna om varningstecken och symtom på hepatotoxicitet (t.ex. illamående, trötthet, letargi, pruritus,diarré, gulsot, ömhet i övre högra kvadranten och ”influensaliknande” symtom). Om dessa inträffar, instruera patienten att avbryta FELDENE och söka omedelbar medicinsk behandling .

Hjärtsvikt och ödem

Att rekommendera patienterna att vara uppmärksamma på symtom på hjärtsvikt inklusive andfåddhet, oförklarlig viktökning eller ödem och att kontakta sin vårdgivare om sådana symtom inträffar .

Anafylaktiska reaktioner

Informera patienterna om tecken på en anafylaktisk reaktion (t.ex, Svårighet att andas, svullnad i ansikte eller hals).Instruera patienterna att söka omedelbar akut hjälp om dessa uppstår.

Seriösa hudreaktioner

Råden till patienter att omedelbart sluta med FELDENE om de utvecklar någon typ av utslag och att kontakta sin vårdgivare så snart som möjligt.

Fruktsamhet hos kvinnor

Råden till kvinnor som har reproduktionspotential och som önskar graviditet att NSAIDs, inklusive FELDENE, kan vara associerade med en reversibel fördröjning av ägglossning.

Fetal toxicitet

Informera gravida kvinnor att undvika användning av FELDENE och andra NSAID:er från och med 30 veckors graviditet på grund av risken för förtida stängning av fostrets ductus arteriosus .

Undervik samtidig användning av NSAID:er

Informera patienter om att samtidig användning av FELDENE med andra NSAID:er eller salicylater (t.ex, diflunisal, salsalat) inte rekommenderas på grund av den ökade risken för gastrointestinal toxicitet och liten eller ingen ökning av effekten. Varna patienterna om att NSAID kan finnas i ”receptfria” läkemedel för behandling av förkylning, feber eller sömnlöshet.

Användning av NSAID och lågdosaspirin

Informera patienterna om att de inte ska använda lågdosaspirin samtidigt med FELDENE förrän de har pratat med sin sjukvårdspersonal .

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

Carcinogenes

Långsiktiga djurstudier har inte utförts för att karakterisera piroxikams karcinogena potential.

Mutagenes

Piroxicam var inte mutagent i en Ames bakteriell omvänd mutationsanalys eller i en dominant letal mutationsanalys hos möss, och var inte klastogent i en kromosomaberrationstest in vivo hos möss.

Fertilitetsnedsättning

Reproduktionsstudier där råttor administrerades piroxikam i doser på 2, 5 eller 10 mg/kg/dag (upp till 5 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor på 20 mg baserat på mg/m2 kroppsyta) visade ingen nedsättning av fertiliteten hos hanar eller honor.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Användning av NSAID, inklusive FELDENE, under graviditetens tredje trimester ökar risken för förtida stängning av fostrets ductus arteriosus. Undvik användning av NSAID, inklusive FELDENE, hos gravida kvinnor från och med30 veckors graviditet (tredje trimestern).

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av FELDENE hos gravida kvinnor.

Data från observationsstudier avseende potentiella embryofetala risker med NSAID-användning hos kvinnor i den första eller andra trimestern av graviditeten är inte entydiga. I den allmänna amerikanska befolkningen har alla kliniskt erkända graviditeter, oavsett läkemedelsexponering, en bakgrundsfrekvens på 2-4 % för större missbildningar och 15-20 % för graviditetsförlust.

I reproduktionsstudier på djur i råttor och kaniner fanns det inga bevis för teratogenicitet vid exponeringar upp till 5 respektive 10 gånger MRHD. I råttstudier med piroxikam observerades fetotoxicitet (förlust efter implantation) vid exponeringar som var 2 gånger MRHD, och fördröjd parturition och en ökad incidens av dödfödda barn noterades vid doser som motsvarade MRHD för piroxikam. Baserat på djurdata har prostaglandiner visats ha en viktig roll i endometriell kärlpermeabilitet, blastocystimplantering och decidualisering. I djurstudier resulterade administrering av prostaglandinsynteshämmare, såsom piroxikam, i ökad förlust före och efter implantation.

Kliniska överväganden

Arbete eller förlossning

Det finns inga studier om effekterna av FELDENE under arbete eller förlossning. I djurstudier hämmar NSAID, inklusivepiroxikam, prostaglandinsyntesen, orsakar fördröjd förlossning och ökar förekomsten av dödfödsel.

Data

Djurdata

Dräktiga råttor som fick piroxicam i doser på 2, 5 eller 10 mg/kg/dag under organogenesiperioden (Gestationsdag 6 till 15) uppvisade ökade förluster efter implantation med 5 och 10 mg/kg/dag piroxicam (motsvarande 2 och 5 gånger den maximala rekommenderade dosen för människa , på 20 mg respektive, baserat på en mg/m2 kroppsyta ). Inga läkemedelsrelaterade utvecklingsavvikelser noterades hos avkomman. Toxiciteten i mag-tarmkanalen var ökad hos dräktiga råttor under den sista trimestern av dräktigheten jämfört med icke-dräktiga råttor eller råttor i tidigare trimester av dräktigheten. Dräktiga kaniner som fickpiroxikam i doser på 2, 5 eller 10 mg/kg/dag under organogenesiperioden (dräktighetsdag 7-18) uppvisade inga läkemedelsrelaterade utvecklingsavvikelser hos avkomman (upp till 10 gånger MRHD baserat på en mg/m2 BSA).

I en studie av pre- och postnatal utveckling där dräktiga råttor administrerades piroxicam med 2, 5 eller 10 mg/kg/dag på gestationsdag 15 till och med förlossning och avvänjning av avkomman, observerades minskad viktökning och dödsfall hos moderdjur vid 10 mg/kg/dag (5 gånger MRHD baserat på mg/m2 BSA) med början på gestationsdag 20.Behandlade moderdjur uppvisade peritonit, adhesioner, magblödning, hemorragisk enterit och döda foster in utero. födseln fördröjdes och det fanns en ökad incidens av dödfödda barn i alla piroxicambehandlade grupper (vid doser som motsvarade MRHD). Den postnatala utvecklingen kunde inte bedömas på ett tillförlitligt sätt på grund av avsaknad av mödravård sekundärt till allvarlig maternell toxicitet.

Laktation

Risksammanfattning

Begränsade data från 2 publicerade rapporter som inkluderade sammanlagt 6 ammande kvinnor och 2 spädbarn visade attpiroxicam utsöndras i humanmjölk i en mängd som motsvarar cirka 1 % till 3 % av koncentrationen i modersmjölken. Ingen ackumulering av piroxikam förekom i mjölk i förhållande till den i mammans plasma under behandlingen. De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning bör beaktas tillsammans med moderns kliniska behov av FELDENE och eventuella negativa effekter på det ammade spädbarnet av FELDENE eller av det underliggande sjukdomstillståndet hos modern.

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Infertilitet

Kvinnor

Baserat på verkningsmekanismen kan användningen av prostaglandinmedierade NSAIDs, inklusive FELDENE, fördröja eller förhindra ruptur av äggstocksfolliklar, vilket har förknippats med reversibel infertilitet hos vissa kvinnor.Publicerade djurstudier har visat att administrering av prostaglandinsynteshämmare har potential att störa den prostaglandinmedierade follikelrupturen som krävs för ägglossning. Små studier på kvinnor som behandlats med NSAID har också visat på en reversibel fördröjning av ägglossningen. Överväg att avstå från NSAID, inklusive FELDENE, hos kvinnor som har svårt att bli gravida eller som genomgår utredning av infertilitet.

Pediatrisk användning

FELDENE har inte undersökts hos pediatriska patienter. Säkerhet och effektivitet för FELDENE har inte fastställts.

Geriatrisk användning

Äldre patienter löper, jämfört med yngre patienter, större risk för NSAID-associerade allvarliga kardiovaskulära, gastrointestinala och/eller njurbiverkningar. Om den förväntade nyttan för den äldre patienten överväger dessa potentiella risker, börja doseringen i den nedre delen av doseringsintervallet och övervaka patienterna med avseende på biverkningar.