Första metatarsalbenet

Heterotopisk benbildning/ectopisk förkalkning

Sjukdomar med heterotopisk förbening är sådana där ben utvecklas utanför skelettet och i mjukvävnader (tabell 18-13C).53 Dysreglering av differentierings- och mognadsprocesserna gör det möjligt för prekursorceller att utvecklas till osteoblaster som sedan producerar normalt endokondralt eller membranben men på onormala, extraskelettala platser. Sporadisk heterotopisk benbildning förekommer vid svåra sår och brännskador, efter ryggmärgsskador och i områden med trycksår. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) är en handikappande sjukdom med ektopisk benbildning som kan utvecklas spontant eller på skadeplatser och som leder till ankylos i alla större leder som allvarligt begränsar rörligheten53,487 . Den kännetecknas av progressiv ektopisk förbening av skelettmuskulatur och bindväv (fascia, senor, ligament) som leder till immobilitet och fusion av underkäken, nacken, ryggraden, höfterna och andra leder och utveckling av ett ”andra skelett” som omsluter och fängslar kroppen. Sjukdomen kan förekomma vid födseln och är ofta uppenbar vid fem års ålder. FOP är också förknippad med medfödda avvikelser i stortån (hallux valgus, missbildade första metatarsalben, monophalangism), karakteristiska ansiktsdrag (långt smalt ansikte, liten underkäke, lågt sittande öron), dövhet, skallighet i hårbotten och lindrig utvecklingsförsening488. Mikroskopiskt finns det en normal men ektopisk endokondral osteogenes som uppstår efter en föregående inflammatorisk fas som utvecklas antingen i avsaknad av trauma eller efter en mindre skada, t.ex. en immunisering; det patologiska förloppet går genom faserna monocytär infiltration, degeneration av muskelfibrer, fibrös proliferation, angiogenes, kondrogenes och osteogenes.53 Även om FOP vanligen är sporadiskt, eftersom drabbade personer sällan reproducerar sig, kan det överföras som ett autosomalt dominant drag. Denna sjukdom beror främst på en mycket specifik (c.617G > A-övergång som leder till Arg206His) mutation i ACVR1 (som kodar för aktivin A-receptor, typ-1); en annan beskriven ACVR1-mutation hos patienter med klassisk FOP är c.744G > C transversion som leder till Arg258Ser.53,489 Aktiviner är medlemmar av TGFβ-superfamiljen som omfattar de benmorfogenetiska proteinerna (BMP) tillsammans med inhibinerna och Mullerian duct inhibiting factor. ACVR1 kodar för en BMP-receptor av typ I som uttrycks i kondrocyter och osteoblaster.53 Arg206His-mutationen i ACVR1 finns i korsningen mellan receptorns cytoplasmatiska glycin-serinaktiverings- och tyrosinkinasdomäner och resulterar i en konstitutivt aktiv BMP-typ I-receptorprodukt som signalerar via SMAD- och mitogenaktiverade proteinkinasetransduktionsvägarna för att styra den pluripotenta mesenkymala stammen in i den kondrogena banan som leder till (ektopisk) endokondral nybildning av ben. Enbart BMP kan stimulera fullständig endokondral osteogenes på ektopiska platser.490 Patienter med kliniska varianter av FOP och andra ACVR1-mutationer än Arg206His och Arg258Ser har beskrivits; de har klassificerats som de med FOP plus avvikelser i hjärnan, ögat eller benmärgen, eller de med FOP-varianter – antingen utan avvikelser i stortån eller med mindre allvarlig heterotopisk osteogenes; Patienter med mutationer i kodon 328 har varierat i svårighetsgrad från klassisk till sen FOP. Patienter med en Arg201Ile-mutation i ACVR1 har vuxen debut av extraskeletal ossifiering och normala tår.53,491 Behandlingen av dessa patienter är främst symtomatisk och palliativ i den mån det är möjligt, även om immunosuppression kan minska intensiteten av extraskeletal ossifiering.53,492

Progressiv osseös heteroplasi (POH, MIM 166350) kännetecknas av multipla foci (bål, extremiteter eller fingrar) av fettvävnadsassocierad dermal intramembranös benbildning (osteoma cutis) som börjar i spädbarnsåldern i avsaknad av någon lokal skada eller inflammatorisk insult.53 Läsionerna kan vara symtomfria eller smärtsamma. Med tiden utvecklas heterotopisk ossifikation till skelettmuskulatur och djup bindväv och kan inkorporeras i skelettbenet. POH överförs som ett autosomalt dominant drag och förekommer hos både pojkar och flickor; det beror på inaktiverande mutationer av GNAS-allelen som vanligen ärvs från fadern.493,494 Överföring av muterat GNAS från fadern är förknippad med betydande intrauterin tillväxthämning och allvarligare kliniska manifestationer av POH än när GNAS-mutationen överförs från modern.494 Identiska mutationer i GNAS kan kliniskt manifesteras som antingen POH, pseudohypoparatyreoidism (PHP) eller pseudopseudohypoparatyreoidism (PPHP) hos olika medlemmar av samma familj (t.ex. 1 bp del, 725C); alla dessa störningar är förknippade med subkutan (dermal) förbening (som diskuterats tidigare). Patienter med POH har dock inte fysiska drag av Albrights ärftliga osteodystrofi och är inte heller hormonresistenta. Endast symtomatisk behandling av patienter med POH är för närvarande tillgänglig.

Extraskeletal förkalkning/ossifikation kan förekomma sporadiskt i ett antal hyperkalcemiska, hyperfosfatematiska eller dystrofa tillstånd (njursvikt, hypo- och hyperparatyreoidism, sarkoidos, efter celllys inducerad av cancerkemoterapi, subkutan fettnekros, dermatomyosit, ateroskleros) samt i specifika sjukdomar (t.ex, pseudohypoparatyreoidism typ IA, McCune-Albrights syndrom).495 Familjär tumörkalcinos är en sjukdom som kännetecknas av avlagring av kristaller av basiskt kalciumfosfat i mjuka vävnader, periartikulära utrymmen och ibland i ben. Hyperfosfatematiska och normofosfatematiska former av familjär tumörkalcinos har beskrivits. Hyperfosfatematisk familjär tumörkalcinos uppträder i barndomen med återkommande bensmärta, omfattande och stora kutana, periartikulära och vaskulära avlagringar av kalciumfosfat; hos vissa patienter kan de ektopiska förkalkningarna vara begränsade till ögonlocken; den kännetecknas radiografiskt av kortikal hyperostos, periostreaktion och mineralavlagringar runt stora leder, särskilt höfter och axlar.496,497 Mikroskopiskt finns det en histiocytär reaktion med bildning av förkalkade bursaliknande strukturer.498 Laboratorieundersökningar avslöjar markerad hyperfosfatemi och relativ hypofosfaturi på grund av ökad renal tubulär reabsorption av fosfat och olämpligt normala eller förhöjda kalcitriolnivåer i serum, eftersom, trots hyperfosfatemi, PTH-sekretionen inte är ökad och syntesen av kalcitriol och intestinal kalciumabsorption kvarstår. Sjukdomen beror på en funktionell förlust av FGF23-verkan och följaktligen obehindrad renal tubulär reabsorption av fosfat. Patofysiologin för denna sjukdom är således en spegelbild av den som förknippas med X-bundna och autosomalt dominanta former av hypofosfatematisk raketsjukdom och tumörinducerad osteomalaci, där det finns en överdriven FGF23-produktion och -aktivitet som leder till hyperfosfaturi och därmed hypofosfatemi, raketsjukdom och osteomalaci. Hyperfosfatemisk familjär tumörkalcinos är genetiskt heterogen. Homozygota inaktiverande mutationer (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) i FGF23 har identifierats hos patienter med denna sjukdom; i avsaknad av FGF23 är den renala tubulära resorptionen av filtrerat fosfat obehindrad.496 Mer vanligt förekommande hos patienter med hyperfosfatematisk familjär tumörkalcinos är bialleliska funktionsförlustmikrodeletioner, splejsningsställen och missense- eller nonsensmutationer (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) i GALNT3 (UDP-N-acetyl-alfa-D-galaktosamin: polypeptid-N-acetylgalaktosaminyltransferas 3).499 Produkten från GALNT3 är ett glykosyltransferas som initierar O-glykosylering där N-acetylgalaktosamin är det första sockret i sidokedjan, ett steg som är nödvändigt för sekretion av intakt och funktionell FGF23. Om FGF23 inte O-glykosyleras vid Thr178 i Golgiapparaten kan den snabbt klyvas intracellulärt mellan Arg179 och Ser180 till biologiskt inaktiva amino- och karboxylterminala fragment.500 Serumkoncentrationerna av intakt FGF23 är låga eller icke-detekterbara, medan FGF23-nivåerna med karboxylterminala fragment är förhöjda hos patienter med familjär tumörkalcinos på grund av någon av genmutationerna. Behandling med ett oralt fosfatbindemedel och kolsyraanhydrashämmaren acetazolamid har resulterat i hyperfosfaturi och reabsorption av ektopiska förkalkningar utan förändring av serumfosfat- eller kalciumkoncentrationer.501 Hyperostosis hyperphosphatemia syndrome (MIM 610233) är en klinisk variant av familjär tumörkalcinos och beror också på mutationer i antingen FGF23 eller GALNT3; symtom och tecken kan föregå utvecklingen av den mer typiska fenotypen av familjär tumörkalcinos.499,500 Hyperfosfatematisk familjär tumörkalcinos har också tillskrivits en homozygot funktionsförlustmutation (His193Arg) i KL som kodar för α-klotho, en kofaktor som är nödvändig för interaktion mellan FGF23 och dess receptor i njurtubuli502. Normofosfatemisk familjär tumörkalcinos är en form av dystrofisk kalcifiering, eftersom inflammatoriska lesioner alltid föregår ektopisk kalcifiering, som beror på inaktiverande mutationer (Arg344Stop, Lys1495Glu) i SAMD9 (som kodar för steril alfa-motivdomäninnehållande protein 9), ett protein med 1589 aminosyror som reglerar celldelning, motilitet och livslängd.503 Generering av SAMD9 reagerar på tumörnekrosfaktor-alfa (TNFα) och interferon-gamma (IFNγ) och reglerar uttrycket av EGR1 (MIM 128990), en transkriptionsfaktor som kontrollerar uttrycket av TGFB1 och är involverad i cellmigration, inflammation och vävnadskalkning504

.