Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen eller AVI-4658), utvecklat av Sarepta Therapeutics, är den första behandlingen som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) för en specifik grupp patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). Dessa patienter – 13 % av den totala Duchenne-populationen – har gendeletioner som är mottagliga för skippning av exon 51.

Exondys 51 är utformad för att angripa den underliggande orsaken till DMD.

Hur Exondys 51 fungerar

Gener består av exoner och introner. Exoner är sträckor av DNA som bär instruktioner, eller kodande regioner, som är nödvändiga för att tillverka ett protein. Introner är regioner som inte kodar för protein. För att ett protein ska kunna tillverkas korrekt transkriberas genen först till en så kallad mRNA-molekyl (messenger RNA). Detta sker i två steg. Hela genen med exoner och introner transkriberas först till pre-mRNA, som sedan genomgår processen med splicing. Under splicingen avlägsnas intronerna och exonerna sammanfogas, vilket bildar den mogna mRNA-molekylen. Sekvensen av koden (läsramen) i det mogna mRNA:t är avgörande för en korrekt syntes av proteinet.

DMD orsakas av mutationer i DMD-genen, som bär instruktionerna för att tillverka dystrofin. Detta protein stabiliserar muskelvävnaden och krävs för korrekt muskelutveckling och funktion. DMD-genen har 79 exoner.

Vissa genetiska mutationer i DMD-genen leder till att vissa regioner i dystrofingenen raderas, vilket stör läsramen för det mogna mRNA:et. Detta resulterar så småningom i produktion av ett dysfunktionellt, eller icke fungerande, dystrofinprotein. I vissa fall kan avlägsnandet av ett av exonerna i DMD-genen, exon 51, tillsammans med intronerna under skarvningsprocessen korrigera läsramen för det mogna mRNA som kodar för dystrofin. Detta underlättar produktionen av ett kortare, men fortfarande funktionellt protein. Detta tillvägagångssätt kallas exonskipping.

Exondys 51 är en kedja av nukleotider – DNA:s byggstenar – som binder till exon-51 och utlöser dess excision under skarvningsprocessen. Terapin bidrar i slutändan till att producera ett fungerande dystrofinprotein.

Terapin för exon-skipping ges intravenöst (genom venerna) som en injektion en gång i veckan.

Exondys 51 i kliniska prövningar

I en klinisk fas 2-studie (NCT00844597) testades säkerheten och effekten av Exondys 51 hos 19 Duchenne-patienter, i åldrarna 5 till 15 år, med DMD-mutationer som är mottagliga för exon 51-skipping. Doseskalationsstudien inleddes med 0,5 mg Exondys 51 per kg av patientens kroppsvikt och ökades till 1, 2, 4, 10 och 20 mg per kg. Behandlingen gavs i veckovisa IV-injektioner under totalt 12 veckor. Muskelbiopsier utfördes i början av studien och efter avslutad behandling. Sju patienter svarade på behandlingen och deras dystrofinnivåer ökade från 8,9 % vid baslinjen till 16,4 % efter behandlingen. I allmänhet tolererades behandlingen väl. Muskelbiopsier visade också minskad inflammation i muskelvävnad efter behandlingen.

Säkerheten och effekten av Exondys 51 utvärderades hos personer med DMD i avancerat stadium i en klinisk fas 2-studie (NCT02286947). Totalt 24 patienter, med en medelålder på 12,9 år, rekryterades på flera platser i USA. Deltagarna fick 30 mg per kg kroppsvikt av Exondys 51 en gång i veckan i 96 veckor. Huvudsyftet med studien var att identifiera eventuella biverkningar i samband med behandlingen. De allvarligaste biverkningarna som rapporterades var kardiovaskulära problem, deformationer av händer och fötter, skolios och njurstörningar. Detaljerade resultat från denna studie inväntas.

En annan fas 2-studie (NCT02420379) testade Exondys 51 hos pojkar med Duchenne i tidigt stadium. Totalt 33 deltagare i åldrarna 4 till 6 år rekryterades till studien på flera platser i Europa. Patienterna delades in i två grupper baserat på vilka typer av DMD-mutationer de hade: kontrollgruppen, som bestod av patienter som inte var mottagliga för exon 51-skippning, och de som var mottagliga för exon 51-skippning. Den behandlade gruppen fick 30 mg per kg Exondys 51 en gång i veckan i 96 veckor. Dystrofinnivån och eventuella biverkningar av behandlingen bedömdes som det primära resultatet. Studien avslutades i december 2018 och resultaten inväntas.

Forskare genomförde en fas 2-studie (NCT01396239) och en uppföljningsstudie (NCT01540409) för att bedöma säkerheten och effekten av Exondys 51 när det gäller att lindra lungsymptom hos personer med Duchenne. Totalt 12 patienter ingick i studierna och behandlades med antingen 30 eller 50 mg Exondys 51 per kg kroppsvikt i över fem år. Resultaten visade att jämfört med det naturliga förloppet av DMD upplevde patienter som behandlades med Exondys 51 en betydligt långsammare försämring av andningsfunktionen. Behandlingen befanns vara allmänt säker och väl tolererad av deltagarna.

En pågående fas 2-studie (NCT03218995) utvärderar säkerhet, effekt och tolerabilitet av Exondys 51 hos manliga spädbarn med DMD i åldrarna 6 till 48 månader. Studien kommer också att bedöma hur kroppen bearbetar Exondys 51 (farmakokinetik). Behandlingen kommer att administreras i cirka 96 veckor. Denna doseskalationsstudie kommer att bedöma ökande doser av Exondys 51, med början från 2 mg per kg och ökande till 4, 10, 20 och 30 mg per kg över tid. Studien har avslutat rekryteringen och planeras att avslutas i mars 2021.

I en fas 3-studie (NCT02255552) studerades effekten av Exondys 51-behandling hos Duchenne-patienter med en mutation som är mottaglig för exon 51-skipping. Deltagarna fick en intravenös infusion av 30 mg per kg Exondys 51 en gång i veckan i 96 veckor. De förflyttades sedan till en långtidsstudie av effektiviteten under de följande 48 veckorna. De vanligaste biverkningarna som hittills rapporterats i studien var balansstörningar och kräkningar. Inga resultat har ännu publicerats.

Sarepta har planerat en ny fas 3-studie (NCT03992430) som kommer att bestå av 2 delar. Den första kommer att vara en öppen doseskaleringsstudie där högre doser än de tidigare använda 30 mg per kg undersöks hos 8 patienter som är mottagliga för exon 51 skipping-behandling. Del 2 av studien kommer att vara en dubbelblind, dosfyndande och dosjämförande (jämförelse med dosen 30 mg per kg) studie i uppskattningsvis 144 patienter. Båda delarna av studien kommer att undersöka behandlingens säkerhet, effekt och farmakokinetik.

Övrig information

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) vägrade marknadsföringstillstånd för Exondys 51 i Europa med hänvisning till studiens begränsningar, inklusive en liten studiepopulation, misslyckande med att jämföra med placebo och användning av historiska data.

FDA beviljade 2016 ett påskyndat godkännande av Exondys 51 för DMD-patienter med en bekräftad mutation i dystrofingenen som är mottaglig för exon 51 skipping.

Senaste uppdatering: Nov. 27, 2019

***

Muscular Dystrophy News är en ren nyhets- och informationswebbplats om sjukdomen. Den ger inte medicinsk rådgivning, diagnos eller behandling. Detta innehåll är inte avsett att ersätta professionell medicinsk rådgivning, diagnos eller behandling. Sök alltid råd hos din läkare eller annan kvalificerad sjukvårdspersonal om du har frågor om ett medicinskt tillstånd. Bortse aldrig från professionell medicinsk rådgivning eller vänta med att söka den på grund av något du har läst på den här webbplatsen.