Etnofarmakologi

Naturliga produkter är döda – länge leve naturprodukter!

Vi är glada att skriva detta förord till Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, av Bhushan Patwardhan och Rathnam Chaguturu. Båda redaktörerna är experter på sina områden, men framför allt är de originella tänkare. Med tanke på att innovation kan vara det enda sättet att överleva ”kreativ förstörelse”, som beskrivs av McKinseys Foster och Kaplan, är det viktigt för läsarna att veta att doktorerna Patwardhan och Chaguturu förstår detta behov till fullo. Som redaktörerna föreslår visar denna bok den pågående revolutionen inom biomedicinsk forskning och utveckling, som sträcker sig från gårdagens sjukdoms- och målinriktade tankesätt till morgondagens mer person- och fenotypinriktade terapeutiska lösningar. Boken målar således upp en strategi för ”precisionsmedicin” som bygger på dagens växande grund av vetenskapliga insikter, men som inser att ”bra nog är aldrig bra nog”. På sin höjdpunkt belyser det som behandlas här det perspektiv som krävs för att utnyttja de senaste systembaserade tankegångarna med flera mål för att uppnå ett bättre, mer holistiskt, resultat inom hälso- och sjukvården. Den sista delen av den revolution vi förutser inom medicinen kommer att räknas i räddade liv, var och en av dem ett mirakel som möjliggjorts av visionen och kreativiteten hos personer som redaktörerna och författarna till den här boken.

På en grundläggande nivå handlar den här boken om ”farmakognosi” och möjligheten att dess återinförande i grunderna för biomedicinsk forskning och utveckling och i den moderna praktiken av biomedicinsk forskning och utveckling kan ge de nödvändiga insikterna som kan katapultera nästa generation av läkemedel till framgång. Vad är farmakognosi? Om du tittar i en ordbok kommer du först att se att farmakognosi uttalas . Därefter ser du att det är ett substantiv som betyder en ”kunskapsgren som handlar om medicinska läkemedel som erhålls från växter eller andra naturliga källor”. Ordet sägs faktiskt ha sitt ursprung i mitten av 1800-talet, från ”pharmaco”, som betyder ”av droger”, och ”gnosis”, som betyder ”kunskap”. Utifrån denna definition kan läsaren med rätta dra slutsatsen att farmakognosi i många fall innebär att man studerar naturprodukter. Som långvariga studenter och utövare av bioteknik och farmaceutisk R&D känner vi till farmakognosi, men många av dagens utbildare och forskare har glömt bort dess betydelse. Den här boken är därför ännu viktigare för att korrigera ett sådant betydande bortfall i det institutionella minnet.

Varför är naturprodukter så viktiga? Naturprodukter har alltid varit en integrerad del av en nästan oändlig molekylär mångfald som ger tillgång till intressant biologi, och under våra karriärer har vi stått i främsta ledet när det gäller att karaktärisera och fylla detta kemiska utrymme. Nya uppskattningar tyder på att naturprodukter står för en stor del av de läkemedel som finns på marknaden idag. Newman och Cragg drog till exempel i sin analys av källor till nya läkemedel för perioden 1940-2014 slutsatsen att ungefär 50 % av de cancerläkemedel som godkändes under denna tidsperiod antingen var naturprodukter eller läkemedel som härrörde direkt från naturprodukter. Många exempel på naturprodukter och läkemedel som härrör från dessa finns i de stora avhandlingarna om läkemedelskemi. Sammanfattningsvis låter detta verkligen som ett viktigt område!

För några decennier sedan fanns det ett betydande ledarskap inom upptäckt och utveckling av naturprodukter hos många av de ledande läkemedelsföretagen. Roche, till exempel, var särskilt engagerad i marina naturprodukter. Deras Australian Research Institute of Marine Pharmacology upptäckte ett antal intressanta och ovanliga men ändå läkemedelsliknande molekyler, däribland nukleosider som 1-metylisoguanosin, även känt som doridosin. Doridosin binds till adenosinreceptorer, ett viktigt läkemedelsmål på den tiden, och en klass av mål som fortfarande är föremål för pågående forskning och utveckling i dag. Många av oss fascinerades av naturens kreativitet när det gällde att utforma dessa nya kemiska strukturer.

I takt med att cell- och molekylärbiologi, genomik, screening med hög genomströmning och strukturbaserad designteknik avancerade under 1980-, 1990- och 2000-talen var det successivt bara de läkemedel som hade en selektiv aktivitet mot ett isolerat molekylärt mål som var populära inom läkemedelsindustrin. Även om nya metoder för att upptäcka naturprodukter fortsatte att utvecklas under samma tidsperiod med hjälp av teknik som proteomik, föll naturprodukter som grund för läkemedelsupptäckt i de stora läkemedelsföretagen (”Big Pharma”) i glömska. Bland annat visade det sig vara svårt att screena extrakt av naturprodukter med hög genomströmning, vilket bidrog till att Big Pharma övergav naturprodukterna. Faktum är att vi personligen bevittnade nedläggningen av arbetet med naturprodukter under våra karriärer på ett stort läkemedelsföretag på 1990-talet.

En annan orsak till Big Pharmas utträde ur forskning och utveckling av naturprodukter var svårigheten att syntetisera stora mängder komplicerade organiska molekyler på ett kostnadseffektivt sätt. Discodermolid, en cancerbekämpande polyketidlakton med 13 stereogena centra som isolerats från en karibisk svamp, visade sig vara ett sällsynt exempel på åtminstone en kemisk om inte en mänsklig säkerhets- och effektframgång på den senare fronten. Novartis krävde en syntes i mer än 30 steg för att framställa bara några tiotals gram material för kliniska prövningar, och krävde också användning av fragment som framställts genom jäsning. Det andra exemplet som man lätt kommer att tänka på är cancermedlet paclitaxel (Taxol). Det tog nästan 25 år att uppnå kommersiell framgång från den ursprungliga upptäckten till total syntes och uppskalning, även om ett antal av de bästa akademiska hjärnorna arbetade hårt med problemet.

Andra frågor har väckts om naturprodukter under de senaste åren, t.ex. att ogiltiga bioaktiva ämnen eventuellt kan underminera upptäckten av läkemedel. Denna oro härrör från den senaste tidens uppluckring av pan-assay interferensföreningar, så kallade PAINs, som kan ge upphov till falska positiva resultat i läkemedelsscreeningkampanjer. Men samma problem med promiskuösa föreningar har länge varit känt för att de kan uppstå när det gäller ledtrådar för icke-naturliga produkter, och om man inte är försiktig kan bra ledtrådar förkastas på grund av att man är alltför orolig för PAINs. Nyligen genomförda naturproduktbaserade försök har till och med stött på problem med möjlig felidentifiering av kemiska strukturer. Om den kemiska strukturen är korrekt, kan man kanske ifrågasätta den aktiva läkemedelsingrediensens biologi eller renhet. Tänk t.ex. på kontroversen kring antroquinonol A, ett svampbaserat cancerläkemedel som Golden Biotechnology håller på att utveckla. Den här typen av frågor är dock inte bara ett problem för naturprodukter, eftersom ett annat fynd utanför naturproduktsarenan avslöjade ett kemiskt strukturfel i ett läkemedel från Oncoceutics. Det finns alltså komplexa problem att oroa sig för när det gäller naturprodukter, men de är ofta inte annorlunda än när det gäller någon annan källa till kemisk mångfald som utforskas vid upptäckt och utveckling av läkemedel.

Kan ett litet bioteknikföretag lyckas där Big Pharma har valt att inte gå? Kosan är ett exempel på ett bioteknikföretag som framgångsrikt arbetat med komplexa naturprodukter och derivat, särskilt polyketider. Företaget grundades 1995 och köptes slutligen 2008 av Bristol-Myers Squibb, som intressant nog hade minskat sina naturproduktprogram avsevärt i slutet av 1990-talet. I detta fall valde alltså Big Pharma att köpa i stället för att (åter)bygga upp sin egen pipeline av naturprodukter. Nereus är ett annat exempel på ett framgångsrikt naturproduktsföretag som grundades 1998 för att utnyttja nya terapier som härrör från marina mikrobiella källor. Nereus hade grundarbankar till Scripps Institution of Oceanography, en del av University of California San Diego, vilket kan ha bidragit till att förlänga dess livslängd som ett oberoende företag. Även om Nereus upptäckter nådde fram till kliniska prövningar förvärvades det slutligen också av Triphase 2012. Med dessa och några andra sällsynta historiska undantag har naturproduktbaserade bioteknik- och läkemedelsinsatser varit svåra att hitta på senare tid.

Det är viktigt att notera att det fortfarande finns utmaningar när det gäller att hitta behandlingar för malaria och läkemedelsresistent tuberkulos, bland många andra kroniska sjukdomar. Icke desto mindre väntar framtiden på exakt det som diskuteras i den här boken. Kraftfull ny teknik bör med tiden bidra till att återuppliva naturprodukter R&D i bioteknik- och läkemedelskoncernerna. Amyris grundades till exempel 2003 för att utnyttja bioteknik och kemiteknik inom ett antal industrier, från oljeprodukter till läkemedel. Det tidiga arbetet med kemisk-biologiskt stödda halvsyntetiska metoder för att ta fram det antimalarialäkemedel som artemisinin, som leddes av Keasling från Berkeley-universitetet i Kalifornien, väckte stor uppmärksamhet. Dessa tekniker kommer i allt högre grad att stödja arbetet med läkemedel med ännu mer komplicerade strukturer än de exempel på artemisinin, discodermolid och taxol som nämns ovan. Nya tillämpningar av naturliga molekyler kan erbjuda en möjlighet att återvända till gamla sjukdomar med gamla botemedel!

Det finns utan tvekan många lärdomar kvar för oss att fundera över när vi återvänder till naturliga molekyler. Nya tillvägagångssätt för att integrera höginnehållsscreening med den senaste omiktekniken dyker regelbundet upp i litteraturen. Förvisso är nya sätt att koppla samman kemotyper med fenotyper i naturprodukter mer och mer uppenbara, vilket ger ännu ett verktyg för att påskynda läkemedelsjägares viktiga arbete. Kan en kraftfull återkomst för naturprodukter i all sin glans vara långt borta?

Förhoppningsvis får du som läsare en känsla av spänningen i dessa tider genom den här boken.

Njut!