Eslicarbazepinacetat för neuropatisk smärta, huvudvärk och kranialneuralgi: evidens och erfarenhet | Neurología (English Edition)

Introduktion

Eslicarbazepinacetat (ESL) är ett antiepileptiskt läkemedel av tredje generationen som godkändes 2009 av Europeiska läkemedelsmyndigheten och 2013 av den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Det har funnits tillgängligt på den spanska marknaden sedan februari 2011. Läkemedlet är för närvarande indicerat som tilläggsbehandling för vuxna patienter med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Den rekommenderade initialdosen är 400 mg en gång dagligen, med en ökning till 800 mg en gång dagligen efter 1-2 veckor. Dosen kan ökas till 1200 mg, beroende på patientens respons.1

ESL tillhör dibenzazepinfamiljen, liksom karbamazepin (CBZ) och oxkarbazepin (OXC). Dessa läkemedel skiljer sig strukturellt från varandra i positionen 10,11. De skiljer sig också åt när det gäller metabolismen: CBZ metaboliseras till CBZ-10,11-epoxid, till skillnad från OXC, som metaboliseras till den aktiva metaboliten S-licarbazepin (78,1 %), och ESL, som metaboliseras till samma metabolit men i högre grad (93,9 %) (fig. 1).2,3 Antalet dagliga doser är också olika: enstaka doser när det gäller ESL och OXC med förlängd frisättning (finns inte i Spanien), två doser av OXC med omedelbar frisättning och CBZ med förlängd frisättning (finns inte i Spanien) och två till tre doser av CBZ med omedelbar frisättning. Enligt en nyligen genomförd studie av Soares-da-Silva et al.,4 har ESL:s verkningsmekanism vissa särdrag jämfört med andra läkemedel i samma familj: 1) selektivitet i interaktionen med det inaktiva tillståndet hos den spänningsstyrda natriumkanalen (VGSC), 2) minskning av VGSC-tillgängligheten genom förstärkning av den långsamma inaktiveringen, snarare än förändring av den snabba inaktiveringen av VGSC, och 3) hämning av hCaV3 med hög och låg affinitet.2 inåtriktade strömmar med högre affinitet än CBZ.

Figur 1.

Kemisk struktur för karbamazepin, oxkarbazepin och eslicarbazepinacetat.

(0,13 MB).

I likhet med OXC är ESL måttligt toxiskt, med de vanligaste biverkningarna yrsel, illamående, kräkningar, sömnighet och diplopi. Det har en elimineringshalveringstid på 13-24 timmar och kan därför administreras som en enda daglig dos. ESL är en mild inducerare av UDP-glukuronosyltransferas (UGT1A1) och CYP3A4-isoformen av cytokrom P450. Denna aktivitet kan orsaka vissa kliniskt relevanta interaktioner med fenytoin, warfarin och östrogeninnehållande preventivmedel.1

CBZ är indicerat inte bara för epilepsi utan även för maniska episoder och för profylax av bipolär affektiv sjukdom, essentiell trigeminusneuralgi, essentiell glossofaryngeal neuralgi och alkoholavvänjningssyndrom,5 medan OXC är indicerat för behandling av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering med tonisk-kloniska anfall.6

De senaste riktlinjerna för klinisk praxis är överens om att tricykliska och dubbelverkande antidepressiva medel (venlafaxin, duloxetin) och de antiepileptiska läkemedlen gabapentin och pregabalin utgör den bästa behandlingen vid neuropatisk smärta. Tramadol, lidokainplåster med 5 % lidokain och capsaicinplåster med 8 % lidokain är andrahandsbehandlingar, medan starka opioider utgör tredjehandsbehandling.7

I motsats till CBZ är varken ESL eller OXC indicerade för neuropatisk smärta, huvudvärk eller kraniala neuralgior. Andra antiepileptiska läkemedel som inte är indicerade för dessa kliniska scenarier, såsom lamotrigin och lacosamid, används dock ofta off-label i klinisk praxis8 .-12

I den här studien granskar vi tillgänglig evidens om användningen av ESL vid neuropatisk smärta, huvudvärk och kranialneuralgi för att avgöra om läkemedlet kan vara ett giltigt alternativ hos patienter med dåligt svar eller intolerans mot de traditionella behandlingarna.

Utveckling

Vi genomförde en litteratursökning på PubMed och Google Scholar med följande sökstrategi: ”acetate eslicarbazepine AND neuropathic pain” och ”acetate eslicarbazepine AND headaches”. Vi tog endast hänsyn till artiklar från indexerade vetenskapliga tidskrifter och valde originalartiklar och fallrapporter som publicerats antingen på engelska eller spanska. Eftersom denna strategi knappt gav några resultat beslutade vi att bredda vår sökning genom att inkludera affischer och muntliga meddelanden om samma ämne (”acetat eslicarbazepin och neuropatisk smärta” och ”acetat eslicarbazepin och huvudvärk”) som lades fram vid årsmöten för det spanska neurologisällskapet (SEN) mellan 2011 och 2015 och vid andra internationella kongresser. För tydlighetens skull har vi strukturerat artikeln med flera olika avsnitt.

Experimentella studier av eslicarbazepinacetat för neuropatisk smärta

I experimentella studier med möss har den analgetiska effekten av eslicarbazepinacetat studerats ingående i ett brett spektrum av inducerade smärttillstånd, inklusive trigeminusneuralgi, diabetisk neuropati och visceral smärta; resultaten tyder på att läkemedlet kan vara användbart för behandling av inflammatorisk och neuropatisk smärta13 .

Eslicarbazepinacetat för smärtsam diabetisk neuropati

Vi hittade en poster om smärtsam diabetisk neuropati (PDN) som presenterades vid European Pain Federation EFIC-kongressen 2013. På affischen presenterades resultaten av en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupp, dosfyndande fas II-studie. Studien omfattade en 2-veckors wash-out-period, under vilken tidigare behandlingar för neuropatisk smärta avbröts, följt av en veckas titreringsperiod, en 12-veckors underhållsperiod och en 2-veckors uppföljningsperiod. Totalt 557 patienter tilldelades slumpmässigt antingen placebo, 400 mg ESL två gånger dagligen (BID), 800 mg ESL en gång dagligen (QD), 600 mg ESL BID, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL BID. Efter 12 veckors behandling observerades inga statistiskt signifikanta skillnader mellan personer som fick placebo och personer som fick ESL för smärtbehandling (primär effektanalys) enligt Numeric Pain Rating Scale (NPRS). Procentandelen individer som upplevde en ≥ 30 % minskning av smärtintensiteten var dock högre i gruppen som fick 400 mg ESL BID än i placebogruppen (62,5 % jämfört med 44,8 %; P = 0,0230). Förekomsten av biverkningar var 38,0 % i placebogruppen och 51,8 % i gruppen som behandlades med 1200 mg ESL QD. De vanligaste biverkningarna var kräkningar, yrsel och illamående.14

Vår litteratursökning fann också en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppsfas III-studie av PDN; studien pågick i 15 veckor (3 veckors dosjustering+12 veckors uppföljning). Den primära effektvariabeln var förändringen i smärtintensitet från studiens början (baslinjen) till studiens slut (15 veckor) och mättes med hjälp av NPRS. Totalt 332 patienter med PDN tilldelades slumpmässigt antingen placebo, 1600 mg ESL QD, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL QD. Efter 15 veckors behandling observerades inga statistiskt signifikanta skillnader i smärtbehandling mellan de deltagare som fick placebo och de som fick ESL. Förekomsten av biverkningar varierade från 12,20 % i placebogruppen till 63,10 % i gruppen som fick 1600 mg ESL QD. De vanligaste biverkningarna var svindel, illamående och hyponatemi (det senare var dosberoende). Resultaten från denna studie publicerades inte.15

García Escrivá et al.16 delade med sig av sina erfarenheter av ESL som andrahandsbehandling för PDN som är refraktär mot traditionella läkemedel. Under 2013 identifierade författarna 8 patienter med PDN vars tidigare behandlingar inte hade lyckats hantera smärtan på ett tillfredsställande sätt. Vid ett första besök ersatte de deras tidigare smärtbehandling med ESL, samlade in demografiska uppgifter och administrerade följande frågeformulär: DN4-skalan, Hospital Anxiety and Depression Scale, Visual Analogue Scale (VAS) för smärta, Patient Global Impression of Improvement scale och Clinical Global Impression of Improvement scale. Vid ett uppföljningssamtal som genomfördes 12 veckor efter behandlingen fyllde patienterna i samma frågeformulär och tillfrågades om eventuella biverkningar. De insamlade uppgifterna användes för statistisk analys. När det gäller tidigare behandling hade 75 % av patienterna fått pregabalin, 25 % amitriptylin, 12,5 % klonazepam och 12,5 % fentanyl, antingen i monoterapi eller i kombinationsterapi. När ESL-behandlingen inleddes tog patienterna i genomsnitt 4,6 läkemedel samtidigt (intervall 1-11; median: 4,5). Inga ändringar gjordes i den samtidiga behandlingen under uppföljningsperioden. Neuropatisk smärta, utvärderad med DN4-skalan, minskade signifikant vid 3 månader (P=.026, Wilcoxon-test). I studien hittades inga signifikanta förändringar i någon av de smärtkarakteristika som mättes med skalan. Författarna observerade en signifikant minskning av neuropatisk smärta mätt med VAS (P=.018, Wilcoxon-test). Patienternas poäng förbättrades på både ångest- (P=.102, Wilcoxon-test) och depressionsskalan (P=.276, Wilcoxon-test), även om förändringarna inte var statistiskt signifikanta. Subjektivt sett rapporterade 65,5 % av patienterna att de kände sig ”mycket bättre” eller ”bättre” och 87,5 % av läkarna angav att patienterna var ”bättre” eller ”mycket bättre”. ESL drogs tillbaka hos en patient på grund av biverkningar (yrsel). Efter 3 månader fortsatte 7 patienter (87,5 %) att ta ESL, 2 på 400 mg/dag och 5 på 800 mg/dag. Trots det lilla urvalet befanns ESL vara ett effektivt alternativ för att hantera neuropatisk smärta hos patienter med PDN som är refraktära mot konventionell behandling, och visade god tolerabilitet och följsamhet.16,17

Eslicarbazepinacetat för postherpetisk neuralgi

Vår litteratursökning hittade en poster om postherpetisk neuralgi (PHN) som lades fram vid 2013 års EFIC-kongress i den europeiska smärtfederationen European Pain Federation. På postern presenterades resultaten av en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupps, dosförebyggande fas II-studie. Studien omfattade en 2-veckors wash-out-period, under vilken tidigare behandlingar för PHN avbröts, följt av en veckas titreringsperiod, en 8-veckors underhållsperiod och en 2-veckors uppföljningsperiod. Totalt 567 patienter tilldelades slumpmässigt antingen placebo, 400 mg ESL BID, 800 mg ESL QD, 600 mg ESL BID, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL BID. Avsiktsanalysen visade inga statistiskt signifikanta skillnader mellan placebo- och ESL-grupperna när det gäller smärtintensitet mätt med NPRS (primär effektanalys). Enligt perprotokollanalysen minskade dock smärtintensiteten signifikant mer i gruppen som fick 800 mg ESL BID än i placebogruppen (P=.0277). Förekomsten av biverkningar varierade från 31,2 % i placebogruppen till 54,4 % i gruppen som fick 800 mg ESL BID. De vanligaste biverkningarna var yrsel, sömnighet, huvudvärk, illamående och svindel.18

Vår litteratursökning hittade också en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppsfas III-studie av PHN som pågick i 15 veckor. Den primära effektvariabeln var förändringen i smärtintensitet från studiestart till studiens slut (15 veckor) och mättes med hjälp av NPRS. Totalt 240 patienter med PHN tilldelades slumpmässigt antingen placebo, 1600 mg ESL QD, 1200 mg ESL QD eller 800 mg ESL QD. Inga signifikanta skillnader i smärtintensitet observerades mellan placebo- och ESL-grupperna efter 15 veckors behandling. Förekomsten av biverkningar varierade från 10 % i placebogruppen till 76,67 % i gruppen som behandlades med 1600 mg ESL QD. De vanligaste biverkningarna var illamående, yrsel och huvudvärk. Resultaten av denna studie publicerades inte.19

Eslicarbazepinacetat för kranialneuralgi

Gaber et al.20 publicerade fallet med en 62-årig kvinna med trigeminusneuralgi i samband med multipel skleros som kontrollerades adekvat med CBZ. Behandlingen måste dock avbrytas på grund av återkommande symtomatisk hyponatemi. Flera läkemedel, inklusive topiramat, gabapentin och amitriptylin, lyckades inte förbättra trigeminusneuralgi. ESL i låga doser (400 mg dagligen) uppnådde utmärkt smärtkontroll utan att ändra plasmanatriumkoncentrationen.

Cuadrado et al.21 publicerade fallet med en 32-årig man med epicrania fugax som var refraktär mot ett flertal behandlingar (occipitalnervblockering med triamcinolon och bupivakain, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, topiramat, zonisamid, natriumvalproat, lacosamid, indometacin). CBZ doserat med 1200 mg/dag minskade smärtintensiteten men måste avbrytas på grund av sömnighet. ESL doserat med 800 mg/dag minskade signifikant smärtfrekvensen och smärtintensiteten. Dosen ökades till 1600 mg/dag; patienten visade god tolerans och förblev asymptomatisk. Symtomen återkom när dosen minskades.

Cação et al.22 studerade en kohort av 15 patienter med kortvarig unilateral neuralgiform huvudvärk med konjunktival injektion och tårar (SUNCT), av vilka majoriteten svarade på lamotrigin, en svarade på topiramat och en på ESL.

Det kliniska fall som presenterades av Aledo Serrano et al.23 vid SEN:s 66:e årsmöte beskrev fallet med en 38-årig man med diagnosen epicrania fugax som var refraktär mot lamotrigin, pregabalin, gabapentin, topiramat, zonisamid, indometacin, valproat, lacosamid, levetiracetam, anestesiblockering av den stora occipitala nerven och injektion av botulinumtoxin på smärtstället. Patienten svarade delvis på CBZ men fick allvarliga biverkningar. Patienten förblev asymtomatisk med ESL som doserades med 1200 mg dagligen.

Sánchez Larsen et al.24 presenterade en observationell, retrospektiv studie vid SEN:s 66:e årsmöte, där man analyserade en grupp patienter med trigeminusneuralgi som behandlades med ESL antingen i monoterapi eller i kombinationsterapi. De viktigaste variablerna var smärtintensitet före och efter behandlingen (VAS), frekvensen av smärtattacker före och efter behandlingen samt biverkningar. Studien omfattade 10 patienter (4 i monoterapi); 7 var kvinnor och medelåldern var 67,9 år (intervall 28-92). Den genomsnittliga uppföljningstiden var 24,7 månader, med undantag för 2 bortfall på grund av milda biverkningar (yrsel). Ingen patient upplevde allvarliga biverkningar; en patient uppvisade hyponatemi. Smärtintensiteten och -frekvensen minskade hos 9 av 10 patienter. Hos dessa patienter minskade smärtintensiteten från 8,7 poäng till 2,6 och smärtfrekvensen minskade från 12,13 till 2,28 attacker per dag (4 patienter var asymtomatiska, 3 upplevde 1-2 attacker per vecka, 2 upplevde milda förbättringar men attackfrekvensen var fortfarande hög ). I denna serie befanns ESL vara effektiv och säker för behandling av trigeminusneuralgi och överlägsen CBZ med avseende på säkerhet och farmakokinetik, även om författarna rekommenderar noggrann övervakning av natriumnivåerna.

I en studie som presenterades vid SEN:s 67:e årsmöte (2015), Abril-Jaramillo et al.25 analyserade svaret på behandling med ESL hos patienter med kranial neuralgi (56 % hade trigeminusneuralgi) som hade svarat bra på CBZ eller OXC men fått biverkningar av dessa läkemedel. Svaret på ESL utvärderades hos 15 patienter under en sexmånadersperiod; den inledande utvärderingen omfattade data från den kliniska anamnesen, fysisk undersökning, kompletterande tester, information om tidigare behandlingar och de biverkningar som motiverade att läkemedlet avbröts. Patienterna utvärderades därefter efter 3 och 6 månader för att bedöma behandlingens effektivitet och eventuella biverkningar. Svaret var gynnsamt hos 13 av 15 patienter; ESL tolererades bättre än CBZ och OXC.

Eslicarbazepinacetat i serier av fall av olika etiologier

På SEN:s 63:e årsmöte (2011, Barcelona) presenterade Tena Mora26 i posterformat resultaten av en prospektiv, deskriptiv studie av effekten och säkerheten av ESL i monoterapi hos 6 patienter med olika typer av neuropatisk smärta. Analyser (komplett blodstatus, koagulationstest, natrium- och kaliumnivåer, njur- och leverfunktion) utfördes 1 och 3 månader efter behandlingsstart. VAS fylldes i vid det första samtalet (VAS 1), vid 1 månad (VAS 2) och vid 3 månaders uppföljning (VAS 3). I studien ingick 4 patienter med primär trigeminusneuralgi (100 % kvinnor; VAS 1: 8-10, VAS 2: 0-3, VAS 3: 0-3), varav en hade dåsighet som försvann när underhållsdosen delades upp i 2 dagliga doser; en patient med smärta efter stroke (80-årig man, VAS 1: 9; behandlingen avbröts efter 4 dagar på grund av dåsighet; CBZ avbröts gradvis parallellt); och en patient med ihållande idiopatisk ansiktssmärta (70-årig kvinna; VAS 1: 9, VAS 2: 8, VAS 3: 8). Ingen av patienterna uppvisade förändringar i blodanalysresultaten under studieperioden (3 månader). Författaren betonar de analgetiska effekterna av ESL vid primär trigeminusneuralgi.

Vid SEN:s 66:e årsmöte presenterade García Arguedas et al.27 resultaten av en retrospektiv, deskriptiv studie av 10 patienter med neuropatisk smärta som behandlats med ESL i monoterapi. De analyserade orsakerna till smärtan, den använda dosen, behandlingens effektivitet (med hjälp av VAS-poäng vid baslinjen och efter tre månader) och behandlingens tolerabilitet. Orsakerna till smärtan var trigeminusneuralgi hos 5 patienter, PDN hos 3 och PHN hos 2. Den mest frekvent använda dosen var 800 mg (maximal dos på 1200 mg hos en patient). Den genomsnittliga VAS-poängen var 8,2 vid baslinjekonsultationen och 2,4 vid uppföljningskonsultationen efter tre månader, med en global minskning av smärtintensiteten med över 50 %. När det gäller tolerabilitet var den vanligaste biverkningen yrsel; en patient utvecklade mild hyponatemi men avbröt inte behandlingen.

Under SEN:s 67:e årsmöte presenterade Pagola Lorz et al.28 sina erfarenheter av ESL som andrahandsbehandling av neuropatisk smärta som är refraktär mot traditionella läkemedel. I denna deskriptiva, retrospektiva studie analyserades svaret på ESL hos 10 patienter med dåligt kontrollerad neuropatisk smärta. De viktigaste variablerna var orsaken till smärtan, dosen av ESL, förbättring av smärtan (bedömd som ”mycket bättre”, ”bättre”, ”ingen förändring” eller ”värre”), samtidig behandling av neuropatisk smärta och biverkningar. Orsakerna till smärtan var trigeminusneuralgi hos 6 patienter, glossofaryngeal neuralgi hos en patient, PHN hos 2 patienter och thalamisk smärta hos en patient. Patienterna fick en genomsnittlig dos på 800 mg ESL; 400 mg var tillräckligt för 3 patienter, medan 2 behövde 1200 mg. Sju av 10 patienter rapporterade att de kände sig ”mycket bättre”, 2 kände sig ”bättre” och den återstående rapporterade ”ingen förändring”. När det gäller samtidig behandling fick 3 patienter gabapentin, en fick pregabalin och en annan fick amitriptylin. Biverkningar (apati, yrsel, suddig syn) var milda och övergående och krävde inte att läkemedlet avbröts i något fall.

På SEN:s 67:e årsmöte presenterade Bermejo Velasco et al.29 resultaten av en retrospektiv studie av den kliniska historiken hos 10 patienter med neuropatisk smärta och som fick ESL. Författarna utvärderade effekten av ESL med hjälp av VAS, andelen respondenter (> 50 % minskning av smärtintensiteten), andelen smärtfria patienter, minskning av samtidig behandling, biverkningar, använd dos, titreringsschema och etiologi för neuropatisk smärta. Patienterna följdes upp i genomsnitt 6,1 månader. Studien omfattade totalt 32 patienter. Den genomsnittliga dosen av ESL var 920±220 mg/dag. Smärtintensiteten minskade i genomsnitt med 4,4±1,6 poäng, där 46 % av patienterna identifierades som responders och 13 % smärtfria. Cirka 78 % av patienterna fortsatte med behandlingen. De främsta orsakerna till att behandlingen avbröts var ineffektivitet, sömnighet och yrsel.

Tabellerna 1 och 2 sammanfattar resultaten av de kliniska prövningar, observationsstudier och fallrapporter som ingick i denna översikt.