Esbriet

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Pirfenidons verkningsmekanism vid behandling av IPF har inte fastställts.

Farmakodynamik

Kardiell elektrofysiologi

Effekten av ESBRIET på QT-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo- och positivt kontrollerad parallellstudie på 160 friska vuxna frivilliga. Volontärerna fick ESBRIET 2403 mg/dag (rekommenderad dos) och 4005 mg/dag (1,6 gånger den rekommenderade dosen) eller placebo i 10 dagar eller en engångsdos på 400 mg moxifloxacin (aktiv kontroll).

Relativt till placebo var den maximala genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet i det studienspecifika QT-intervallet 3,2 millisekunder (ms) och 2,2 ms för ESBRIET 2403 mg/dag respektive 4005 mg/dag. Ingen volontär hade ett QTc-intervall som var större än 480 ms eller en förändring från baslinjen som var större än 60 ms. Även om det inte fanns några bevis för att ESBRIET förlängde QTc-intervallet i denna studie kan en definitiv slutsats inte dras eftersom den positiva kontrollen (moxifloxacin) inte fungerade som förväntat i denna studie och ESBRIET vid 4005 mg/dag (1,7 gånger den högsta rekommenderade dosen) inte täckte den maximala ökningen av pirfenidonexponeringen vid samtidig administrering av fluvoxamin, en stark CYP1A2-hämmare.

Farmakokinetik

Absorption

Efter administrering av en oral engångsdos av 801 mg ESBRIET (tre kapslar på 267 mg) uppnåddes den maximala observerade plasmakoncentrationen (Cmax) mellan 30 minuter och 4 timmar (mediantid 0,5 timmar). Mat minskade hastigheten och omfattningen av absorptionen. Median Tmax ökade från 0,5 timmar till 3 timmar med mat. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) och AUC0-inf minskade med cirka 49 % respektive 16 % med mat.

Bioekvivalens påvisades i fastande tillstånd när man jämförde tabletten på 801 mg med tre kapslar på 267 mg. Effekten av mat på pirfenidonexponeringen var konsekvent mellan tablett- och kapselformuleringarna.

En minskad förekomst av biverkningar observerades i den matade gruppen jämfört med den fastande gruppen. I kontrollerade studier med IPF-patienter togs ESBRIET med mat.

Den absoluta biotillgängligheten av pirfenidon har inte bestämts hos människor.

Distribution

ESBRIET binds till humana plasmaproteiner, främst till serumalbumin, på ett koncentrationsoberoende sätt inom det koncentrationsintervall som observerats i kliniska prövningar. Den totala genomsnittliga bindningen var 58 % vid koncentrationer som observerats i kliniska studier (1 till 10 μg/ml). Den genomsnittliga skenbara orala distributionsvolymen är cirka 59 till 71 liter.

Metabolism

In vitro-profileringsstudier i hepatocyter och levermikrosomer har visat att ESBRIET primärt metaboliseras i levern av CYP1A2 och flera andra CYP:er (CYP2C9, 2C19, 2D6 och 2E1). Oral administrering av ESBRIET resulterar i bildning av fyra metaboliter. Hos människa finns endast pirfenidon och 5-carboxy-pirfenidon i betydande mängder i plasma. Det genomsnittliga förhållandet metabolit till förälder varierade från cirka 0,6 till 0,7.

Ingen formella radiomärkta studier har bedömt metabolismen av pirfenidon hos människor. In vitro-data tyder på att metaboliterna inte förväntas vara farmakologiskt aktiva vid observerade metabolitkoncentrationer.

Eliminering

Den genomsnittliga terminala halveringstiden är cirka 3 timmar hos friska personer. Pirfenidon utsöndras huvudsakligen som metaboliten 5-carboxy-pirfenidon, främst i urinen (cirka 80 % av dosen). Merparten av ESBRIET utsöndrades som 5-carboxymetaboliten (cirka 99,6 % av den som återfanns).

Specifika populationer

Hepatisk nedsättning

Farmakokinetiken för ESBRIET och 5-carboxy-pirfenidonmetaboliten undersöktes hos 12 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass B) och hos 12 försökspersoner med normal leverfunktion. Resultaten visade att medelexponering, AUC och C för pirfenidon ökade cirka 1,6 respektive cirka 1,4 gånger hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion. Exponeringen av 5-carboxypirfenidon förändrades inte signifikant hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion.

Njurfunktionsnedsättning

Farmakokinetiken för pirfenidon och metaboliten 5-carboxypirfenidon undersöktes hos 18 försökspersoner med lindrig (CLcr 50 till 80 mL/min), måttlig (CLcr 30 till 50 mL/min) och allvarlig (CLcr mindre än 30 mL/min) njurfunktionsnedsättning (n=6/grupp) och hos 6 försökspersoner med normal CLcr (större än eller lika med 80 mL/min) njurfunktion. Resultaten visade att den systemiska exponeringen (AUC0-inf) för pirfenidon ökade ungefär 1,4, 1,5 och 1,2 gånger hos försökspersoner med lätt, måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion. Motsvarande AUC0-inf för 5-karboxy-pirfenidon ökade 1,7, 3,4 och 5,6 gånger, även om förändringen hos patienterna med lätt nedsatt njurfunktion inte var statistiskt signifikant. Njurclearance av 5-carboxy-pirfenidon minskade signifikant hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiken och säkerheten för ESBRIET har inte studerats hos försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet som kräver dialys.

Geriatrisk

Resultaten av populationsfarmakokinetisk analys tyder på att ingen dosjustering behövs hos geriatriska patienter.

Genus

Resultaten av populationsfarmakokinetisk analys av ESBRIET visade inga signifikanta skillnader i farmakokinetik mellan män och kvinnor.

Fetma

Resultaten av populationsfarmakokinetisk analys visade att fetma (Body Mass Index större än eller lika med 30 kg/m²) inte har någon signifikant effekt på ESBRIETs farmakokinetik.

Ras

Populationsfarmakokinetisk analys visade att ras inte har någon signifikant effekt på farmakokinetiken för pirfenidon.

Studier av läkemedelsinteraktioner

Hämmare av cytokrom P450 1A2

Pirfenidon är ett substrat för cytokrom P450 1A2. I en enkeldosstudie av läkemedelsinteraktion hos 25 friska icke-rökare och 25 rökare administrerades ESBRIET tillsammans med fluvoxamin (50 mg vid sänggåendet i 3 dagar; 50 mg två gånger dagligen i 3 dagar och 50 mg på morgonen och 100 mg vid sänggåendet i 4 dagar). En cirka 4-faldig ökning av exponeringen för pirfenidon hos icke-rökare och en cirka 7-faldig ökning av exponeringen hos rökare observerades.

I en enkeldosstudie av läkemedelsinteraktion hos 27 friska försökspersoner ökade samadministreringen av 801 mg ESBRIET och 750 mg ciprofloxacin (en måttlig hämmare av CYP1A2) på dag 6 (ciprofloxacin doserades med 750 mg två gånger dagligen från dag 2 till dag 7) exponeringen för pirfenidon med 81 %.

Cytokrom P450 1A2-inducerare

Efter en oral engångsdos av 801 mg ESBRIET hos 25 rökare och 25 friska icke-rökare var den systemiska exponeringen hos rökare signifikant lägre jämfört med icke-rökare. AUC0-inf och Cmax av pirfenidon hos rökare var 46 % respektive 68 % av dem hos icke-rökare.

Inhibitorisk effekt av pirfenidon på P-glykoprotein (Pgp)

Potentialen för pirfenidon att hämma den Pgp-medierade transporten av digoxin (5.0 μM) utvärderades i frånvaro och närvaro av pirfenidon vid koncentrationer från 1 till 1000 μM i in vitro-system. Pirfenidon visade svag hämning (10 till 30 %) av Pgp-underlättad digoxin B-A-utflöde vid koncentrationer på 100 μM och högre. Effekten av pirfenidon på Pgp-substratets farmakokinetik och säkerhet har inte utvärderats hos människor.

Inhibitorisk effekt av pirfenidon på CYP2C9, 2C19 eller 1A2, 2D6, 3A4

Potentialen för att pirfenidon ska kunna hämma CYP2C9, 2C19 eller 1A2 utvärderades in vitro vid koncentrationer upp till 1 000 μM (ungefär 10-faldigt medelvärdet av mänsklig C ). Pirfenidon visade en koncentrationsberoende hämning på CYP2C9, 2C19 eller 1A2, 2D6 och 3A4. Vid 1000 μM hämmar pirfenidon aktiviteten hos dessa enzymer med 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 21 % respektive 9,6 %. Effekten av pirfenidon på farmakokinetik och säkerhet hos CYP2C9-, 2C19-, 1A2-, 2D6- och 3A4-substrat har inte utvärderats hos människor.

Kliniska studier

Effektiviteten av ESBRIET utvärderades hos patienter med IPF i tre fas 3, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier (studierna 1, 2 och 3).

Studie 1 var en 52-veckorsstudie som jämförde ESBRIET 2403 mg/dag (n=278) mot placebo (n=277) hos patienter med IPF. Studie 2 och studie 3 var nästan identiska till sin utformning, med några få undantag, inklusive en behandlingsarm med mellandos i studie 2. I studie 2 jämfördes behandling med antingen ESBRIET 2403 mg/dag (n=174) eller ESBRIET 1197 mg/dag (n=87) med placebo (n=174), medan studie 3 jämförde ESBRIET 2403 mg/dag (n=171) med placebo (n=173). Studieläkemedlet administrerades tre gånger dagligen tillsammans med mat under minst 72 veckor. Patienterna fortsatte behandlingen tills den sista patienten avslutade 72 veckors behandling, vilket inkluderade observationer till cirka 120 veckors studiebehandling. Det primära effektmåttet var förändringen i procent förutspådd forcerad vitalkapacitet (%FVC) från baslinjen till studiens slut, mätt vid 52 veckor i studie 1 och vid 72 veckor i studierna 2 och 3.

Studie 1, 2 och 3 rekryterade vuxna patienter som hade en klinisk och radiografisk diagnos av IPF (med eller utan åtföljande kirurgisk lungbiopsi), utan bevis för eller misstanke om en alternativ diagnos för interstitiell lungsjukdom. Patienter som kunde komma i fråga skulle ha %FVC större än eller lika med 50 % vid baslinjen och en procentuell förutspådd diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (%DLCO) större än eller lika med 30 % (studie 1) eller 35 % (studie 2 och 3) vid baslinjen. I alla tre studierna fullföljde över 80 % av patienterna studiebehandlingen.

Totalt 1247 patienter med IPF randomiserades till ESBRIET 2403 mg/dag (n=623) eller placebo (n=624) i dessa tre studier. Grundläggande egenskaper var i allmänhet balanserade mellan behandlingsgrupperna. Studiepopulationen varierade från 40 till 80 år (medelålder 67 år). De flesta patienterna var män (74 %), vita (95 %) och nuvarande eller tidigare rökare (65 %). Cirka 93 % av patienterna uppfyllde kriterierna för definitiv IPF på högupplöst datortomografi (HRCT). Medelvärdet för %FVC och %DLCO vid baslinjen var 72 % respektive 46 %. Ungefär 15 % av försökspersonerna avbröt behandlingen i varje behandlingsgrupp.

Förändring från baslinjen i procent av förutsedd forcerad vitalkapacitet

I studie 1 visade den primära effektanalysen för förändringen i %FVC från baslinjen till vecka 52 på en statistiskt signifikant behandlingseffekt av ESBRIET 2403 mg/dag (n=278) jämfört med placebo (n=277) med hjälp av en ANCOVA med rangordning med imputering av lägsta rang för saknade data på grund av dödsfall. I studie 2 fanns det en statistiskt signifikant skillnad vid vecka 72 för förändringen av %FVC från baslinjen. I studie 3 fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad vid vecka 72 för förändringen i %FVC från baslinjen.

Figur 1 visar den kumulativa fördelningen för alla gränsvärden för förändringen från baslinjen i %FVC vid vecka 52 för studie 1. För alla kategoriska försämringar av lungfunktionen var andelen patienter som försämrades lägre med ESBRIET än med placebo. Studie 2 visade liknande resultat.

Figur 1: Kumulativ fördelning av patienter efter förändring i procent av förutspådd FVC från baslinjen till vecka 52 (studie 1). De streckade linjerna indikerar ≥10% minskning eller ≥0% minskning.

Medelförändring från baslinjen i FVC (mL)

I studie 1 observerades en minskning av den genomsnittliga minskningen i FVC (i mL) hos patienter som fick ESBRIET 2403 mg/dag (-235 mL) jämfört med placebo (-428 mL) (genomsnittlig behandlingsdifferens 193 mL) vid vecka 52 (se figur 2). I studie 2 observerades också en minskning av minskningen av FVC-volymen hos patienter som fick ESBRIET 2403 mg/dag jämfört med placebo (genomsnittlig behandlingsskillnad 157 mL) vid vecka 72. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i nedgång i FVC-volym som sågs i studie 3.

Figur 2: Medelförändring från baslinjen i forcerad vitalkapacitet (studie 1)

Överlevnad

Överlevnaden utvärderades för ESBRIET jämfört med placebo i studierna 1, 2 och 3 som en explorativ analys till stöd för den primära endpunkten (FVC). Dödligheten av alla orsaker bedömdes under studiens varaktighet och tillgänglig uppföljningsperiod, oavsett dödsorsak och oavsett om patienterna fortsatte behandlingen eller inte. Dödligheten av alla orsaker uppvisade ingen statistiskt signifikant skillnad (se figur 3).

Figur 3: Kaplan-Meier-skattningar av dödligheten av alla orsaker vid vital status – studiens slut: Studier 1, 2 och 3