Epoprostenol 0,5 mg pulver och lösningsmedel för infusionsvätska

Farmakoterapeutisk grupp: Antitrombotiska medel; Trombocytaggregationshämmare exkl. heparin, ATC-kod: B01AC09

Aktionsmekanism:

Epoprostenol är epoprostenolnatrium, mononatriumsaltet av epoprostenol, ett naturligt förekommande prostaglandin som produceras av blodkärlens intima. Epoprostenol är den mest potenta hämmare av trombocytaggregation som är känd. Det är också en potent vasodilator.

Många av epoprostenols verkningar utövas via stimulering av adenylatcyklas, vilket leder till ökade intracellulära nivåer av cykliskt adenosin-3’5′-monofosfat (cAMP). En sekventiell stimulering av adenylatcyklas, följt av aktivering av fosfodiesteras, har beskrivits i mänskliga trombocyter. Förhöjda cAMP-nivåer reglerar intracellulära kalciumkoncentrationer genom att stimulera avlägsnande av kalcium, och därmed hämmas trombocytaggregationen i slutändan av minskningen av cytoplasmatiskt kalcium, som trombocyternas formförändring, aggregering och frisättningsreaktionen är beroende av.

Farmakodynamiska effekter

Infusioner av 4ng/kg/min i 30 minuter har visat sig inte ha någon signifikant effekt på hjärtfrekvensen eller blodtrycket, även om ansiktsrödhet kan uppstå vid dessa nivåer.

Pulmonell arteriell hypertension

Intravenösa epoprostenolinfusioner på upp till 15 minuter har visat sig ge dosrelaterade ökningar av hjärtindex (CI) och slagvolym (SV) och dosrelaterade minskningar av pulmonell vaskulär resistans (PVR), total pulmonell resistans (TPR) och genomsnittligt systemiskt arteriellt tryck (SAPm). Effekterna av epoprostenol på medeltrycket i lungartären (PAPm) hos patienter med PPH var varierande och små.

Kroniska kontinuerliga infusioner av epoprostenol hos patienter med idiopatisk eller ärftlig PAH undersöktes i två prospektiva, öppna, randomiserade studier av 8 och 12 veckors varaktighet (N=25 respektive N=81) där epoprostenol plus konventionell behandling jämfördes med enbart konventionell behandling. Den konventionella behandlingen varierade mellan patienterna och omfattade något eller några av följande: antikoagulantia hos praktiskt taget alla patienter, orala vasodilatatorer, diuretika och digoxin hos hälften till två tredjedelar av patienterna samt kompletterande syrgas hos ungefär hälften av patienterna. Med undantag för 2 patienter med funktionsklass II enligt New York Heart Association (NYHA) hade alla patienter antingen funktionsklass III eller IV. Eftersom resultaten var likartade i de två studierna beskrivs de sammanlagda resultaten. De kombinerade medianvärdena för 6-minuters gångtestet vid baslinjen för gruppen med konventionell behandling och gruppen med epoprostenol plus konventionell behandling var 266 meter respektive 301 meter

Förbättringar från baslinjen i hjärtindex (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), slagvolym (6,01 vs. -1,32 ml/slag), arteriell syremättnad (1,62 vs. -0,12 L/min/m2) och arteriell syremättnad (1,62 vs. -0,32 L/min/m2).85 %), medeltryck i lungartären (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), medeltryck i höger förmak (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), totalt lungmotstånd (-4,52 vs. 1,41 Wood U), pulmonalt kärlmotstånd (-3,60 vs. 1,27 Wood U) och systemiskt kärlmotstånd (-4,31 vs. 0,18 Wood U) skiljde sig statistiskt åt mellan patienter som fick epoprostenol kroniskt och de som inte fick det. Det genomsnittliga systemiska arteriella trycket var inte signifikant annorlunda mellan de två grupperna (-4,33 vs -3,05 mm Hg). Dessa hemodynamiska förbättringar verkade bestå när epoprostenol administrerades i minst 36 månader i en öppen, icke-randomiserad studie.

Statistiskt signifikant förbättring observerades i träningskapacitet (p=0,001), mätt med 6MWT hos patienter som fick kontinuerligt intravenöst epoprostenol plus konventionell terapi (N=52) i 8 eller 12 veckor jämfört med dem som enbart fick konventionell terapi (N=54) (kombinerad vecka 8- och 12-förändring från utgångsvärdet – median: 49 vs. -4 meter; medelvärde: 55 vs. -4 meter). Förbättringar var uppenbara redan under den första behandlingsveckan. I slutet av behandlingsperioden i 12-veckorsstudien förbättrades överlevnaden hos NYHA-funktionsklass III- och IV-patienter. Åtta av 40 (20 %) patienter som fick enbart konventionell behandling avled, medan ingen av de 41 patienter som fick epoprostenol avled (p = 0,003).

Chroniska kontinuerliga infusioner av epoprostenol hos patienter med PAH/SSD undersöktes i en prospektiv, öppen, randomiserad studie med 12 veckors varaktighet som jämförde epoprostenol plus konventionell behandling (N = 56) med enbart konventionell behandling (N = 55). Med undantag för 5 NYHA-funktionsklass II-patienter var alla patienter antingen funktionsklass III eller funktionsklass IV. Den konventionella behandlingen varierade mellan patienterna och omfattade något eller några av följande: antikoagulantia hos i princip alla patienter, extra syrgas och diuretika hos två tredjedelar av patienterna, orala vasodilatatorer hos 40 % av patienterna och digoxin hos en tredjedel av patienterna. Det primära effektmåttet för studien var förbättring av 6MWT. Medianvärdet vid baslinjen för gruppen med konventionell behandling och gruppen med epoprostenol plus konventionell behandling var 240 meter respektive 270 meter. En statistiskt signifikant ökning av CI och statistiskt signifikanta minskningar av PAPm, RAPm, PVR och SAPm efter 12 veckors behandling observerades hos patienter som fick epoprostenol kroniskt jämfört med dem som inte fick det.

Over 12 veckor fanns en statistisk skillnad (p<0.001) i förändringen från baslinjen för 6MWT observerades i gruppen som fick epoprostenol och konventionell behandling jämfört med gruppen som enbart fick konventionell behandling (median: 63,5 vs -36,0 meter; medelvärde: 42,9 vs -40,7 meter).

Förbättringar var uppenbara hos vissa patienter i slutet av den första behandlingsveckan. Ökad träningskapacitet åtföljdes av statistiskt signifikanta förbättringar av dyspné, mätt med Borg Dyspnea Index. Vid vecka 12 förbättrades NYHA-funktionsklassen hos 21 av 51 (41 %) patienter som behandlades med epoprostenol jämfört med ingen av de 48 patienter som behandlades enbart med konventionell behandling. Fler patienter i båda behandlingsgrupperna (28/51 med epoprostenol och 35/48 med enbart konventionell terapi) uppvisade dock ingen förändring i funktionell klass, och 2/51 (4 %) med epoprostenol och 13/48 (27 %) med enbart konventionell terapi försämrades.

Ingen statistisk skillnad i överlevnad över 12 veckor observerades hos PAH/SSD-patienter som behandlades med epoprostenol jämfört med dem som fick enbart konventionell terapi. I slutet av behandlingsperioden avled 4 av 56 (7 %) patienter som fick epoprostenol, medan 5 av 55 (9 %) patienter som enbart fick konventionell behandling avled.

Renaldialys:

Epoprostenols effekt på trombocytaggregation är dosrelaterad när mellan 2 och 16 ng/kg/min administreras intravenöst, och en signifikant hämning av den aggregering som induceras av adenosindifosfat observeras vid doser på 4ng/kg/min och högre.

Effekter på trombocyter har visat sig försvinna inom 2 timmar efter att infusionen avbrutits och hemodynamiska förändringar på grund av epoprostenol har återgått till baslinjen inom 10 minuter efter avslutad 60-minutersinfusion vid 1-16 ng/kg/min.

Högre cirkulerande doser av epoprostenolnatrium (20 nanogram/kg/min) sprider cirkulerande trombocytaggregat och ökar den kutana blödningstiden med upp till två gånger.

Epoprostenol potenterar den antikoagulerande aktiviteten hos heparin med cirka 50 %, vilket möjligen minskar frisättningen av heparinneutraliserande faktor.

I sex heparinkontrollerade studier och fem akutstudier undersöktes epoprostenols plats i den allmänna hanteringen av njurdialys, med olika tekniker. Primära mätningar av effektiviteten omfattade intradialytiskt avlägsnande av BUN och kreatinin, intradialytiskt avlägsnande av vätska (ultrafiltrering) och koagulering inom den extrakorporeala kretsen.

Större koagulering (dialysen avbröts permanent eller krävde byte av konstgjord njure) förekom i cirka 9 % (n=56) av alla epoprostenoldialyser och i <1 % (n=1) av heparindialyser i större kontrollerade studier och akutstudier. De flesta epoprostenoldialyser (67 %) som krävde byte av artificiell njure avslutades därefter med epoprostenol utan koagulering. 9 av 27 epoprostenoldialyser misslyckades dock efter flera försök.

Oavhängigt av tekniska svårigheter, som sällan förekom med någon av behandlingarna, förekom ingen större dialysbegränsande koagulering i 93 % av alla epoprostenoldialyser och 99 % av alla heparindialyser.

Mindre koagulering (tillräcklig för att kräva ingrepp, men inte permanent avbryta dialysen eller kräva byte av den konstgjorda njuren) rapporterades oftare under epoprostenol- än under heparindialyser. Ingen av de dialyser där heparin användes och 5 % (n=32) av de dialyser där epoprostenol användes hade mindre koagulering.

Visibel koagulering (som inte kräver ingrepp) rapporterades i ytterligare 31 % av epoprostenoldialyserna och 5 % av heparindialyserna.

För att fastställa att njurdialyspatienter med ökad risk för blödning blöder mindre ofta med epoprostenol än med heparin genomfördes två stora prospektivt kontrollerade studier. Varje patient tilldelades slumpmässigt en sekvens av heparin- eller epoprostenoldialyser och fick upp till 6 dialyser per ingång i en studie och upp till 3 dialyser per ingång i en annan studie.

Blödningsrisk definierades som:

Värdigt hög risk – förekomst av aktiv blödning vid tidpunkten för dialysstart

Hög risk – att inom tre dagar före dialysen ha haft en aktiv blödning som upphörde i predialysfasen; eller att ha fått kirurgiska eller traumatiska sår inom 3 dagar före dialys

Tolv patienter med mycket hög risk för blödning fick 35 epoprostenoldialyser och 11 patienter fick 28 heparindialyser i större kontrollerade studier. Sexton patienter fick 24 epoprostenoldialyser i akutstudier.

I större kontrollerade studier, när alla dialyser kombinerades för varje behandling (heparin eller epoprostenol), blödde fler heparinpatienter under dagen före dialysen (N=13/17 vs. 8/23), dialysdagen (N=25/28 vs. 16/35) och dagen efter dialysen (N=16/24 vs. 5/24) än epoprostenolpatienter under samma tidsperioder.

De patienter som fortsatte att blöda utvärderades för förändringar i blödningens svårighetsgrad. Blödningens svårighetsgrad hos dessa patienter förbättrades oftare med epoprostenol dagen före dialys och på dialysdagen (predialys: N=4/8; dialys: N=6/16) än med heparin (predialys: N=4/13; dialys: N=4/25). Det omvända observerades dock för postdialysdagar med epoprostenol (N=1/5) jämfört med heparin (N=8/16). Blödningens svårighetsgrad försämrades under endast 1 dialysdag med epoprostenol (N=1/16) medan svårighetsgraden försämrades under 5 dialysdagar (N=5/25) och 2 predialysdagar (N=2/13) med heparin.

Patienter som inte hade tydliga tecken på blödning strax före den första studiedialysen, men som blödde under de tre föregående dagarna klassificerades som hög risk för blödning. Nitton patienter fick 51 heparindialyser och 19 fick 44 epoprostenoldialyser i större kontrollerade studier.

När alla dialyser kombinerades verkade något fler epoprostenolpatienter blöda under dagarna före dialysen (N=12/25 vs. 8/32), dialysen (23/44 vs. 14/51) och efter dialysen (8/34 vs. 5/44) jämfört med heparinpatienter under samma perioder.