Diethylenglykolförgiftning

av Alicia Minns, MD

Introduktion

Diethylenglykol (DEG) är en klar, färglös, luktfri vätska med en söt smak, och är ett utmärkt lösningsmedel för vattenolösliga kemikalier och läkemedel. DEG används som en komponent i flera olika produkter, bl.a. frostskyddspreparat, kosmetika, smörjmedel, bromsvätskor, tapetborttagningsmedel, bränsle för uppvärmning/kylning och som mjukgörare. DEG har också felaktigt ersatts med icke-toxiska beståndsdelar i farmaceutiska preparat, vilket har lett till mer än ett dussin förgiftningsepidemier hos människor med hög dödlighet som följd. Kännetecknet för DEG-toxicitet är akut njursvikt, och dödsfall har rapporterats trots aggressiv behandling med hemodialys.

Fallbeskrivning

En 55-årig man kom till en lokal akutmottagning i Panama med buksmärtor, kräkningar och diarré. Han hade använt en receptbelagd hostmedicin under de föregående dagarna för att behandla en virussjukdom. Han togs in på sjukhus för intravenös vätska och stödjande vård. 24 timmar efter den första presentationen utvecklade patienten en metabolisk acidos med anjongap och akut anurisk njursvikt med ett serumkreatinin på 11 mg/dl. Hemodialys inleddes, men hans njurfunktion återställdes inte och en vecka efter sjukhusvistelsen utvecklade han slapp extremitetssvaghet och bilateral ansiktssvaghet. Trots fortsatt dialys och stödjande vård avled patienten 12 dagar efter den första presentationen. Ytterligare analys av hostmedlet visade att det innehöll 8 % DEG.

Frågor

1. Vad är den typiska kliniska presentationen av DEG-förgiftning?
2. Hur behandlas DEG-förgiftning?

Epidemiologi

De flesta dokumenterade fallen av DEG-förgiftning har varit epidemier där DEG ersattes i farmaceutiska preparat med dyrare, men icke-toxiska glykoler eller glyceriner. Dessa säkra spädningsmedel har olika tillverkningsmetoder och DEG är inte en biprodukt, varför enkla fel av korskontaminering inte kan förklara utbytet av DEG i läkemedel. Den första massförgiftningen var sulfanilamid-Massengilkatastrofen i Förenta staterna 1937. DEG användes som lösningsmedel i elixiret av sulfanilamid, ett antibiotikum. Kort efter att det distribuerades över hela USA kom rapporter om dödsfall. Över 100 personer dog, varav en tredjedel var barn. Inga toxikologiska tester hade utförts på vare sig ingredienserna eller den färdiga produkten före marknadsföringen. Denna katastrof ledde till att 1948 års Federal Food, Drug and Cosmetic Act antogs, enligt vilken läkemedelstillverkare måste visa att produkten är säker innan den släpps ut på marknaden.

Det har därefter förekommit ytterligare ett dussintal epidemier med många fall och många dödsfall, ofta trots aggressiv behandling. De flesta av dessa epidemier har inträffat i utvecklingsländer med begränsad tillgång till medicinsk vård, otillräcklig efterlevnad av säkra tillverkningsmetoder och ibland vad som verkar vara avsiktligt bedrägliga metoder för läkemedelstillverkning. DEG har också förekommit i andra konsumentprodukter än läkemedel. Ett österrikiskt vin visade sig vara förfalskat med DEG för att ge det en sötare smak, vilket ledde till minst ett fall av njursvikt. En tandkräm som importerades från Kina och såldes i flera länder, inklusive USA, återkallades på grund av DEG-kontaminering. Inga allvarliga sjukdomar rapporterades från tandkrämen.

Patofysiologi

Det finns begränsade uppgifter om DEG och den mesta informationen kommer från publicerade experimentella studier. DEG absorberas lätt oralt. Dermal absorption har rapporterats genom skadad hud som involverar en stor yta. År 1985 utvecklade 5 patienter som behandlades för brännskador i Spanien njursvikt och dog av kontaminerad aktuell silversulfadiazin-salva. DEG metaboliseras i levern via samma NAD-beroende väg som etanol och andra giftiga alkoholer. DEG oxideras till 2-hydroxietoxiacetaldehyd av NAD-beroende alkoholdehydrogenas och metaboliseras sedan vidare till 2-hydroxietoxiättiksyra (HEAA) av aldehyddehydrogenas. DEG och dess metaboliter utsöndras renalt.

De exakta mekanismerna för DEG:s toxicitet är inte helt kända. Eftersom DEG består av två sammankopplade etylenglykolmolekyler trodde man ursprungligen att metabolismen till etylenglykol var ansvarig för toxiciteten. Studier har dock visat att metabolism till betydande mängder etylenglykol inte förekommer och att den typ av njurtoxicitet som ses med DEG skiljer sig från den som ses med etylenglykol. Ytterligare studier har visat att den viktigaste metaboliten av DEG, HEAA, är den största bidragande orsaken till toxiciteten, och att det kan finnas andra metaboliter inblandade.

Den minsta dos som krävs för att orsaka toxicitet är inte känd. Den doseringsinformation som finns tillgänglig är baserad på retrospektiv analys av massförgiftningar där patienterna fick flera doser under varierande tidsperioder. Det finns en betydande överlappning mellan rapporterade icke-dödliga doser och dödliga doser. Uppskattningar av en typisk dödlig dos för människor är cirka 1 mg/kg, men med tanke på osäkerheterna om toxiska doser skulle varje intag bäst bedömas genom utvärdering på en sjukvårdsinrättning.

Klinisk presentation

De kliniska effekterna av DEG kan delas in i tre intervall. Den första fasen innebär vanligtvis gastrointestinala effekter som illamående, kräkningar, buksmärtor och diarré. Patienterna kan vara berusade och mild hypotoni har rapporterats. Patienterna kan ha ett onormalt osmolalt gap och utveckla en metabolisk acidos med anjongap. Symtomdebuten kan utvecklas snart efter intag eller fördröjas beroende på den intagna mängden och medfödda substanser (t.ex. etanol). Små intag kan leda till att symtomen försvinner utan ytterligare följder.

Progress till den andra fasen inträffar 1-3 dagar efter exponering och beror också på den intagna mängden. Kännetecknande för den andra fasen är akut njursvikt. Om de lämnas obehandlade kan patienterna dö inom en vecka efter det att anuri uppstod. Dessutom ses ofta mild till måttlig hepatotoxicitet. Flera andra effekter har rapporterats, bland annat hjärtrytmrubbningar och pankreatit, som kan vara sekundära till den metabola acidosen och njursvikten.

Graden av njurskada förutsäger svårighetsgraden av den tredje fasen av denna förgiftning, som är neurologiska komplikationer. Dessa effekter kan fördröjas till 1-2 veckor efter intag. Flera varierande neurologiska sekvenser har beskrivits. Perifera neuropatier är vanligt förekommande. Anomalier i kranialnerven har rapporterats, bland annat bilateral ansiktsförlamning. Utbredd denervering av lemmusklerna har påvisats. Patienterna kan bli kvadraparetiska och oemottagliga. Den kliniska grovheten under denna fas är oförutsägbar med långvarigt tillfrisknande hos vissa patienter och permanent neurologisk skada med död hos andra.

Diagnos

Mätning av en DEG-serumkoncentration är det mest exakta sättet att diagnostisera förgiftning, men detta test är dock inte lättillgängligt på de flesta sjukhus. Därför antas diagnosen DEG-förgiftning ofta på grundval av patientens historia, kliniska presentation och laboratorieavvikelser. Om det inte finns någon tydlig historia av intag är det svårt att ställa diagnosen. I likhet med andra giftiga alkoholintag kan den osmolala klyftan vara ett användbart diagnostiskt test. Avsaknaden av ett ökat osmolalt gap utesluter dock inte DEG-förgiftning, särskilt med tanke på att DEG har en stor molekylvikt och bidrar mindre till ett osmolalt gap.

När DEG metaboliseras till sina toxiska metaboliter kommer ett förhöjt osmolalt gap att återgå till det normala och det kommer att finnas ett ökande anjongap. Den metaboliska acidos som utvecklas kan vara mild eller allvarlig och är vanligtvis närvarande 24 timmar efter intag.

Både den osmolala klyftan och anjonklyftan är viktiga diagnostiska ledtrådar som stödjer diagnosen DEG, men avsaknaden av dessa laboratorieavvikelser utesluter inte diagnosen DEG-exponering. En presumtiv diagnos av DEG-förgiftning bör övervägas om en metabolisk acidos med förhöjt anjongap eller ett förhöjt osmolalt gap föreligger och det finns en anamnes eller misstanke om intag.

Behandling

Hanteringen på akutmottagningen bör inriktas på initial stabilisering med prioritering av övervakning och korrigering av syra-basstatus, serumelektrolyter och vätskebalans. Dekontaminering med aktivt kol rekommenderas inte eftersom det har en låg bindningsaffinitet för alkoholer i allmänhet. Eftersom metaboliterna av DEG huvudsakligen är ansvariga för njurtoxiciteten rekommenderas användning av antidoter för att minska omvandlingen till toxiska metaboliter. Fomepizol är det medel som föredras. Doseringsregimen omfattar en laddningsdos på 15 mg/kg utspädd i 100 ml normal koksaltlösning eller 5 % dextros i vatten, som administreras intravenöst under 30 minuter; följt av en underhållsdos på 10 mg/kg var 12:e timme tills patienten är symtomfri med ett normalt pH-värde. Om patienten får hemodialys ska fomepizol ges var 4:e timme under dialysen. Om fomepizol inte är tillgängligt kan etanol övervägas och ska ges med en infusionshastighet som syftar till en etanolkoncentration i blodet på 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L). Eftersom etanol också är dialysbart måste infusionshastigheten vanligtvis ökas två till tre gånger för att bibehålla målkoncentrationen i serum.

Det finns begränsad information om användningen av hemodialys efter DEG-förgiftning. Den används dock framgångsrikt för både metanol- och etylenglykolförgiftning och baserat på DEG:s egenskaper förutspås den vara till hjälp. Hemodialys bör övervägas efter förgiftning, särskilt hos mer kritiska patienter som presenteras sent. Det finns ingen behandling tillgänglig för de fördröjda neurologiska följderna. Rapporterad dödlighet efter epidemisk förgiftning har varit hög, trots aggressiv behandling.

Diskussion av fallfrågor

1. Det finns tre faser av DEG-förgiftning. Den första fasen kännetecknas av GI-symtom, berusning och utveckling av en metabolisk acidos. Den andra fasen kännetecknas av njursvikt. I den tredje fasen utvecklar patienterna olika neurologiska komplikationer. Dödligheten förblir hög trots aggressiv behandling.
2. Behandlingen består av 1) understödjande behandling 2) eller etanol för att blockera omvandlingen av DEG till dess toxiska metaboliter och 3) hemodialys för att avlägsna DEG och metaboliter, korrigera syra-basstörningar och stödja njurfunktionen.