Delzicol

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Mekanismen för mesalamin är okänd, men verkar vara topisk snarare än systemisk. Mucosal produktion av arakidonsyrametaboliter, både genom cyklooxygenasvägarna, det vill säga prostanoider, och genom lipoxygenasvägarna, det vill säga leukotriener ochhydroxyeicosatetraensyror, är ökad hos patienter med kronisk ulcerös kolit, och det är möjligt att mesalamin minskar inflammationen genom att blockera cyklooxygenas och hämma prostaglandinproduktionen i kolon.

Farmakokinetik

Absorption

Omkring 28 % av mesalamin i mesalaminformuleringar med fördröjd frisättning absorberas efter oralt intag. Tmax formesalamin och dess metabolit, är vanligtvis fördröjd, vilket återspeglar den fördröjda frisättningen, och varierar från 4 till 16 timmar. En måltid med hög fetthalt ökade den systemiska exponeringen av mesalamin (geometriskt medelvärde Cmax: 64 %; AUC: 48 %) och fördröjde tmax med 3,3 timmar jämfört med resultaten i fastande tillstånd.Majoriteten (85-90 %) av försökspersonerna i matat tillstånd hade en systemisk exponering som låg inom det intervall som noterades i fastande tillstånd, med undantag för ett fåtal som av okänd anledning hade en mycket högre exponering. De observerade skillnaderna i mesalaminexponering på grund av samtidigt födointag anses inte vara kliniskt relevanta vid den totala dagliga dosen på 2,4 g/dag. Därför kan DELZICOL tas utan hänsyn till mat.

Metabolism

Det absorberade mesalaminet acetyleras snabbt i tarmslemhinnans vägg och av levern till N-acetyl-5-aminosalicylsyra.

Utsöndring

Absorberat mesalamin utsöndras huvudsakligen av njurarna somN-acetyl-5-aminosalicylsyra. Oabsorberat mesalamin utsöndras i feces.

Efter intravenös administrering rapporteras elimineringshalveringstiden för mesalamin vara cirka 40 minuter. Efter oraldosering är de terminala t½-värdena för mesalamin och N-acetyl-5-aminosalicylsyra vanligen omkring 12 timmar, men är varierande, från 2 till 15 timmar.Det finns en stor inter- och intra-subjektvariabilitet i plasmakoncentrationerna av mesalamin och N-acetyl-5-aminosalicylsyra och i deras terminala halveringstider efter administrering av DELZICOL.

Specifika populationer

Pediatriska patienter

De pediatriska data som presenteras i avsnitt 12 kommer från kliniska prövningar som utförts med mesalamin med fördröjd frisättning på 400 mg tabletter.DELZICOL är bioekvivalent med dessa mesalamintabletter med fördröjd frisättning.

I en PK-studie som utvärderade doser på 30, 60 och 90 mg/kg/dag av mesalamin med fördröjd frisättning 400 mg tabletter som administrerades två gånger dagligen i fyra veckor, varierade de genomsnittliga Cavg-värdena för mesalamin hos pediatriska ulcerös kolit-patienter från cirka 400 ng/ml till 2100 ng/ml baserat på data från alla dosnivåer.

I en studie på pediatriska ulcerös kolitpatienter (studie 3) var de genomsnittliga plasmakoncentrationerna av mesalamin (baserat på sparsam provtagning)820 till 988 ng/mL vid den låga dosnivån (det vill säga 1,2, 2,0 eller 2.4 g/dag baserat på strata av kroppsvikt på 17 till mindre än 33 kg, 33 till mindre än 54 kg respektive 54 till 90 kg).

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

I djurstudier (råttor, möss, hundar) var njurarna det huvudsakliga organet för toxicitet. (I det följande är jämförelser av djurdosering med rekommenderad humandosering baserade på kroppsytan och en dos på 2,4 g/dag för en person på 60 kg.)

Mesalamin orsakar njurpapillär nekros hos råttor vid enstaka doser på cirka 750 mg/kg till 1 000 mg/kg (cirka 3 till 4 gånger den rekommenderade humandosen baserad på kroppsytan). Doser på 170 och 360 mg/kg/dag (cirka 0,7 och 1,5 gånger den rekommenderade humana dosen baserat på kroppsytan) som gavs till råttor i sex månader orsakade papillär nekros, papillärt ödem, tubulär degeneration, tubulär mineralisering och urotelial hyperplasi.

I möss gav orala doser av 4000 mg/kg/dag mesalamin (ungefär 8 gånger den rekommenderade humana dosen baserad på kroppsytan)i tre månader tubulär nefros, multifokal/diffusubulo-interstitiell inflammation och multifokal/diffus papillär nekros.

Hos hundar resulterade engångsdoser av 6000 mg (ungefär 8 gånger den rekommenderade humana dosen baserat på kroppsytan) av mesalamintabletter med fördröjd frisättning i njurpapillär nekros men var inte dödliga. Njurförändringar har förekommit hos hundar som fått kronisk administrering av mesalamin i doser på 80 mg/kg/dag (1,1 gånger den rekommenderade humandosen baserad på kroppsytan).

Kliniska studier

Data som presenteras i avsnitt 14 kommer från kliniska prövningar som utförts med mesalamin tabletter med fördröjd frisättning. DELZICOL är bioekvivalent med dessa mesalamin tabletter med fördröjd frisättning.

Behandling av mild till måttligt aktiv ulcerös kolit

Två placebokontrollerade studier (studierna 1 och 2) har visat på effekten av mesalamin tabletter med fördröjd frisättning hos patienter med mild till måttligt aktiv ulcerös kolit.

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie med 158 patienter (studie 1) jämfördes mesalamin med fördröjd frisättning i doser på 1,6 g/dag och 2,4 g/dag under 6 veckor med placebo. Poängsystemet för bestämning av behandlingens effektivitet omfattade bedömning av avföringsfrekvens, rektal blödning, sigmoidoskopiska fynd, patientens funktionsbedömning och läkarens globala bedömning. Vid dosen 2,4 g/dag uppvisade 21 av 43 (49 %) patienter som använde mesalamin tabletter med fördröjd frisättning en förbättring av tarmens igmoidoskopiska utseende jämfört med 12 av 44 (27 %) patienter som använde placebo (p = 0,048). Dessutom visade signifikant fler patienter i gruppen mesalamin tabletter med fördröjd frisättning 2,4 g/dag en förbättring av rektalblödning och avföringsfrekvens. Dosen 1,6 g/dygn gav inga konsistenta bevis på effektivitet.

I en andra randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på 6 veckor hos 87 patienter (studie 2) resulterade mesalamin tabletter med fördröjd frisättning i en dos av 4,8 g/dygn i 6 veckor i en insigmoidoskopisk förbättring hos 28 av 38 (74 %) patienter jämfört med 10 av 38 (26 %) placebopatienter (p mindre än 0,001). Dessutom uppvisade fler patienter i themesalamin fördröjda tabletter 4,8 g/dag-gruppen än i placebogruppernaförbättring av de övergripande symtomen.

Dosen 4,8 d/dag är inte en godkänd dosering för behandling av lindrigt till måttligt aktiv ulcerös kolit.

Pediatrik

Säkerheten och effekten av mesalamin med fördröjd frisättning 400 mg tabletter hos pediatriska patienter i åldern 5 till 17 år för behandling av lätt till måttligt aktiv ulcerös kolit stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier av mesalamin med fördröjd frisättning 400 mg tabletter hos vuxna och en enskild studie hos pediatriska patienter.

En randomiserad, dubbelblind, 6-veckors studie av 2 dosnivåer av mesalamin 400 mg tabletter med fördröjd frisättning (studie 3) genomfördes hos 82 pediatriska patienter i åldern 5 till 17 år med lätt eller måttligt aktiv ulcerös kolit. Alla patienter delades upp efter viktkategori (17 till mindre än 33 kg, 33 till mindre än 54 kg och 54 till 90 kg) och tilldelades slumpmässigt en låg dos (1,2, 2,0 och 2,4 g/dag för respektive viktkategori) eller en hög dos (2,0, 3,6 och 4,8 g/dag). Doser administrerades var 12:e timme.

Andelen patienter som uppnådde framgång baserat på Truncated Mayo Score (TM-Mayo) (baserat på delpoäng för avföringsfrekvens och rektalblödning i Mayo Score) och baserat på Pediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (som innefattade en bedömning av buksmärta, rektalblödning, avföringskonsistens och avföringsfrekvens, förekomst av nattliga tarmrörelser och aktivitetsnivå) mättes efter 6 veckors behandling.Framgång enligt TM-Mayo definierades som antingen partiellt svar (förbättring från utgångsvärdet av avföringsfrekvens eller rektalblödning utan försämring av det andra) eller fullständigt svar (både avföringsfrekvens och rektalblödning är lika med 0). Framgång baserat på PUCAI definierades som antingen partiellt svar (minskning av PUCAI med mer än eller lika med 20 poäng från baslinjen till vecka 6 med poäng vid vecka 6 större än eller lika med 10) eller fullständigt svar (PUCAI mindre än 10 vid vecka 6).

Det fanns 41 patienter i gruppen med låg dos och 41 patienter i gruppen med hög dos som fick minst en dos mesalamin med fördröjd frisättning på 400 mg tabletter. 36 patienter i varje dosgrupp avslutade studien. Patienterna betraktades som behandlingsfel om de inte uppnådde framgång eller avbröt behandlingen på grund av biverkningar eller bristande effekt.

Vid vecka 6 uppnådde 73,2 % av patienterna i lågdosgruppen och 70,0 % av patienterna i högdosgruppen framgång baserat påTM-Mayo; 34,1 % av patienterna i lågdosgruppen och 42,5 % av patienterna i högdosgruppen uppnådde fullständigt svar. Vid vecka 6 uppnådde 56,1 % av patienterna i lågdosgruppen och 55,0 % av patienterna i högdosgruppen framgång baserat på PUCAI; 46,3 % av patienterna i lågdosgruppen och 42,5 % av patienterna i högdosgruppen uppnådde fullständigt svar.

Den höga dosen var inte effektivare än den låga dosenoch är inte en godkänd dos .

Underhåll av remission av ulcerös kolit

En sammanlagd effektanalys av 4 underhållsstudierjämförde mesalamin tabletter med fördröjd frisättning, i doser på 0,8 g/dag till 2,8 g/dag, i uppdelade doser från två gånger dagligen till fyra gånger dagligen, medsulfasalazin, i doser på 2 g/dag till 4 g/dag. Behandlingsframgång sågs hos 59 av 98 (59 %) patienter som använde mesalamin tabletter med fördröjd frisättning och 70 av 102 (69 %) patienter som använde sulfasalazin, en icke-signifikant skillnad.