Deferoxamin

Antidot

Deferoxamin är en relativt selektiv järnkälla som produceras av organismen Streptomyces pilosus och är det bästa motgiftet vid allvarliga järnförgiftningar. Riktlinjer för DFO:s användning, administreringsväg, behandlingstid och dosering är inte entydiga, även om allmänna rekommendationer kan hämtas från klinisk erfarenhet och flera studier30,31,36 (ruta 72-1).

DFO kombineras med järn för att bilda järn-DFO-komplexet som kallas ferrioxamin, som sedan utsöndras via njurarna. Ferrioxamin ger urinen den klassiskt beskrivna ”vinrosa” färgen, som i själva verket är orange till rödbrun. DFO har en distributionsvolym på 0,6 L/kg och en halveringstid på 10-30 minuter och metaboliseras snabbt i levern till inaktiva produkter. Det binder järn i ett molärt förhållande 1:1, där 100 mg DFO binder 9 mg järn. Ferrioxamin har en distributionsvolym på 0,2 L/kg. DFO binder cirkulerande fritt järn i ferrikt tillstånd. DFO chelaterar också järn från ferritin och hemosiderin. DFO binder inte järn som finns i hemoglobin, myoglobin, transferrin eller cytokromer. Det finns dock andra mekanismer som troligen är ansvariga för DFO:s skyddseffekt; eftersom det har en distributionsvolym på 0,6 L/kg (vilket tyder på intracellulär diffusion), binder det troligen både cytosoliskt och intramitokondriellt järn, vilket förhindrar mitokondriell skada.

Indikationer för DFO-kelateringsbehandling är (1) maximal serumjärnkoncentration som är större än eller lika med 500 μg/dL; (2) betydande klinisk toxicitet (dvs, allvarliga gastrointestinala symtom, förändrat mentalt tillstånd, metabolisk acidos, hypoperfusion, kardiovaskulär instabilitet), och (3) anamnes på betydande intag och en bukröntgenbild som visar ett betydande antal tabletter trots försök till gastrointestinal dekontaminering. Patienter med toppkoncentrationer av järn mellan 350 och 500 μg/dL måste utvärderas individuellt för kelationsbehandling; närvaron av betydande kliniska symtom kräver behandling.

Förr i tiden föreslogs ett positivt DFO-provokationstest som en indikation för kelationsbehandling, särskilt i miljöer där järnkoncentrationsnivåer inte är lätta att få tag på. Detta test utfördes genom att administrera en intramuskulär dos av DFO och sedan observera urin för vinrosa färg. Förmågan att upptäcka denna färgförändring i urinen är subjektiv, är kvalitativ och kräver urinprover från förchelning för jämförelse. I flera studier hade man funnit att denna färgförändring i urinen var en okänslig markör för förekomsten av kraftigt förhöjda serumjärnkoncentrationer eller allvarlig järnförgiftning.18,37 Avsaknaden av vinrosa urin utesluter alltså inte allvarlig järnförgiftning. DFO-challenge-testet rekommenderas därför inte längre som en vägledning för att avgöra behovet av ytterligare kelatbehandling.

Och även om DFO kan administreras intravenöst, intramuskulärt eller subkutant, är den föredragna metoden för behandling av akut järnintoxikation en kontinuerlig intravenös infusion. På grund av DFO:s korta halveringstid, fördelarna med konstant exponering för både det fria cirkulerande järnet och den labila järnpoolen, är denna väg mer fördelaktig. Intravenös administrering av DFO har också visat sig vara effektivare när det gäller att avlägsna järn än intramuskulär administrering.

DFO bör administreras med en starthastighet på 15 mg/kg/timme. Det har förts en omfattande debatt om den maximala dos av DFO som bör administreras. Detta beror på farhågor om DFO-inducerad hypotoni och om dess möjliga samband med utvecklingen av vuxnas respiratoriska nödsyndrom.38 Även om det i bipacksedeln anges att den maximala dosen bör vara 6 g/dag har det funnits många fall där doser på upp till 35-45 mg/kg/timme eller 16-20 g/dag administrerats till svårt sjuka patienter utan komplikationer.39 Den begränsande faktorn för DFO-användning är utveckling av hypotoni; doseringen bör titreras i enlighet med patientens svar och utvecklingen av biverkningar. Vid svår förgiftning kan blodtrycksstöd med vätska och vasopressorer vara nödvändigt för att ge högdos DFO. Dosering av DFO baseras på mängden ”fritt järn”; teoretiskt sett bör alltså högre doser administreras under de första 24 timmarna. Vissa forskare har rekommenderat intermittenta bolus av DFO eller en inledande ”laddningsdos” följt av en minskad infusionshastighet.40 Adekvat hydrering före och under DFO-behandling är nödvändig eftersom akut administrering av DFO kan sänka den glomerulära filtrationshastigheten.41

Durationen av DFO-behandling är varierande, och de publicerade riktlinjerna för att avbryta DFO-behandlingen är vaga, och ibland är de vilseledande eller saknar stöd av vetenskapliga data. Rationella kriterier för att avsluta DFO är (1) upplösning av kliniska tecken och symtom på systemisk järnförgiftning, särskilt anjongapacidos och chock, (2) försvinnande av radioaktiva järnpiller på upprepade bukröntgenbilder och (3) återgång till normal urinfärg om vinrosa urin ursprungligen förekom. Vissa utredare hade förespråkat användning av ett järn-till-kreatinin-förhållande i urinen för att bestämma slutpunkten för kelering; detta mått behöver dock ytterligare klinisk validering och är inte tillgängligt i de flesta kliniska miljöer.42

Potentiella biverkningar av DFO-administrering vid akut järnförgiftning är hypotoni, utslag och Yersinia enterocolitica-sepsis. Även om hypotoniens mekanism är okänd kan den orsakas av histaminfrisättning och är relaterad till hastigheten på DFO-infusionen. Den maximala administreringshastigheten innan hypotension utvecklas rapporteras vara 45 mg/kg/timme; rapporter från människor har visat infusionshastigheter på upp till 35 mg/kg/timme utan hypotension.43 Yersinia enterocolitica-sepsis har rapporterats hos patienter som fått DFO-behandling.44,45 DFO fungerar som en siderofor, som förser bakterien med järn och därmed ökar dess virulens. Alla patienter som uppvisar feber, illamående, diarré eller lungsymptom under eller efter DFO-behandling behöver en bedömning av infektion, inklusive blod- och avföringskulturer för denna patogen.

Kontinuerlig DFO-infusion i mer än 24 timmar har förknippats med utveckling av vuxnas respiratoriska distresssyndrom.38 Giltigheten av denna koppling förblir dock kontroversiell eftersom järnförgiftning i sig självt har rapporterats orsaka liknande pulmonella följdsjukdomar. Verkningsmekanismen för denna negativa effekt postuleras vara produktion av fria radikaler i lungorna efter långvarig exponering för DFO. Järn kan emellertid också generera fria radikaler som kan ge upphov till alveolära skador. Möjligheten att framkalla andningssvårdsyndrom för vuxna hos en patient med allvarlig järnintoxikation bör inte begränsa användningen av DFO. Aggressiv stödbehandling, noggrann övervakning och lämpligt avbrytande av DFO-behandling bör förhindra denna komplikation. En författare har föreslagit att man administrerar de första 24 timmarna kontinuerlig deferoxamininfusion, följt av alternerande 12 timmars DFO-infusion med ett uppehåll på 12 timmar för att möjliggöra utsöndring av ferrioxamin.

Samma riktlinjer för DFO-administrering bör tillämpas på den gravida patienten utan att man behöver vara orolig för negativa effekter på fostret av DFO. Studier på djur och människor har visat att varken toxiska mängder järn eller DFO passerar placenta.46,47 Fetaldöd beror på moderns död, inte på järnets eller DFO:s effekter på fostret.

En ny oral järnkelator, 1,2-dimetyl-3-hydroxypyrid-4-on (L1, deferipron), undersöks för behandling av kroniskt järnöverbelastade patienter.48 Oralt deferipron visade sig nyligen vara effektivt för att minska dödligheten i en gnagarmodell av akut järnförgiftning.49 Dess säkerhet och effekt vid överdosering av järn hos människor har inte undersökts.