Daunorubicin

2.13.8 Cytotoxiska antracyklinantibiotika

Daunorubicin stör DNA-syntesen. Daunorubicinets molekylstorlek och relativa hydrofilitet begränsar och fördröjer avsevärt dess överföring till placenta. Enligt Germann (2004) är koncentrationerna i fostervävnader mellan 100 gånger och 1000 gånger lägre än i vuxen- respektive tumörvävnader.

I sin översikt beskriver Briggs (2005) 29 gravida kvinnor, varav 4 hade exponerats under första trimestern (Feliu 1988, Alegre 1982). De 22 barn som föddes levande uppvisade inga missbildningar. Hos 2 av dessa barn observerades övergående neutropeni vid 2 månaders ålder. En förnyad undersökning av 13 barn från denna grupp när de var mellan 6 månader och 9 år gamla visade att deras utveckling var normal. Zuazu (1991) beskriver två andra graviditeter som utsattes under den första trimestern; den ena slutade i ett spontant missfall 20 dagar efter det att den multipla kemoterapin avslutades, och den andra fortsatte till förlossning av ett friskt för tidigt fött barn i vecka 34. Artlich (1994) beskriver en patient som genomgick behandling med daunorubicin och cytarabin vid tidpunkten för befruktningen och fick cytarabin och tioguanin fem veckor senare. Barnet hade kraniosynostos och radiell aplasi. När det administreras under andra/tredje trimestern kan daunorubicin ibland framkalla myelosuppression.

Doxorubicin, även kallat adriamycin, har beskrivits i ett flertal graviditeter, inklusive minst 12 där det administrerades under första trimestern (Garcia 1981, Blatt 1980, Hassenstein 1978). Ett barn vars mor samtidigt hade fått cyklofosfamid och koboltbestrålning av vänster axilla och supraklavikulär region, under veckorna 8-13, uppvisade analatresi med rektovaginal fistel (Murray 1984). Kim (1996) beskriver ett för tidigt fött barn med blefarofimos, mikrocefali, hydrocefalus och en balanserad autosomal translokation som ärvdes från modern, som hade fått två cykler av cyklofosfamid, doxorubicin och cisplatin under den första trimestern. De andra nyfödda barnen uppvisade inga avvikelser.

I en översikt analyserade Germann (2004) 160 fallrapporter som publicerats mellan 1976 och 2001. 50 fall gällde daunorubicin och 99 fall gällde doxorubicin. Några av dessa har citerats ovan. Ungefär 30 av de 160 patienterna fick behandling under första trimestern och födde 20 friska barn. 3 nyfödda barn uppvisade missbildningar.

En fallrapport (Nakajima 2004) visade återigen att cytotoxisk behandling (doxorubicin och ifosfamid) under andra/tredje trimestern kan leda till friska men tillväxtreducerade barn. Detta gäller även en studie av 57 gravida bröstcancerpatienter som behandlades med FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid) (Hahn 2006). Doxorubicin är dock känt för att ha kardiotoxiska biverkningar: det finns tre fallrapporter om unga gravida kvinnor som hade behandlats med doxorubicin i sin barndom eller ungdom, och även om deras hjärtfunktion föreföll normal före graviditeten dekompenserade de i slutet av graviditeten (Pan 2002).

Det finns minst 20 fallrapporter om epirubicin i kombinationsbehandling, inklusive två exponeringar under första trimestern som slutade med spontan abort. När det gäller de övriga graviditeterna fanns det 1 abort, 1 dödfödd och 1 barn som dog kort efter födseln. Dessutom förekom fall av intrauterin tillväxthämning, för tidig födsel och tillfällig leukopeni (Ring 2005, Gadducci 2003, Giacalone 1999, Müller 1996, Goldwasser 1995). Placentaöverföringen av epirubicin är låg men något högre än för doxorubicin (Gaillard 1995).

Fem fallrapporter beskriver kombinationsbehandling med idarubicin efter den första trimestern (Claahsen 1998, Reynoso 1994). I det första fallet inträffade fosterdöd efter att behandlingen påbörjats, medan den andra rapporten beskriver födelsen av ett tillväxtbegränsat men i övrigt friskt barn. Det tredje barnet föddes i vecka 28 och drabbades av akut hjärtsvikt som varade i tre dagar, vilket författarna tillskrev idarubicin (Achtari 2000). Vidare rapporterades transient dilaterad kardiomyopati hos två andra barn (Niedermeier 2005, Siu 2002). Ett av dessa barn uppvisade också en måttligt stor membranös ventrikelseptumdefekt, korta fingrar och lemmar, akrocyanos, en ytlig sakral grop och en framträdande frontalskalle med mild makrognathi som inte kan förklaras av exponering för idarubicin och cytarabin uteslutande under andra och tredje trimestern (Niedermeier 2005). Även om idarubicin är mindre kardiotoxiskt än traditionella antracykliner, underlättar dess högre lipofiliitet överföringen till placenta. Detta skulle kunna förklara varför de foster som beskrivs i de få rapporter som finns tillgängliga ofta uppvisade hjärtkomplikationer.

För mitoxantron finns fyra fallrapporter tillgängliga. En av dessa beskriver en graviditet med idarubicin-exponering i kombination med andra läkemedel, vilket resulterade i fosterdöd (Reynoso 1994). Ett till synes normalt nyfött barn rapporterades efter intrauterin exponering för kemoterapi i veckorna 24-34 (Azuno 1995). Giacalone (1999) rapporterar om ett friskt barn och ett tillväxtbegränsat spädbarn efter behandling under andra trimestern. Mitoxantron har immunmodulerande egenskaper och används därför vid vissa former av multipel skleros.

Inget är känt om effekterna av behandling av gravida kvinnor med aclarubicin och pirarubicin.