Daclizumab: Utveckling, kliniska prövningar och praktiska aspekter av användning vid multipel skleros

Seriösa biverkningar

Under de kliniska prövningarna har daclizumab tolererats relativt väl, men vissa säkerhetsproblem har uppstått med tiden. De allvarligaste biverkningarna som kan förknippas med behandling med daclizumab inkluderar avvikelser i leverfunktionstester, kutana reaktioner, infektioner och autoimmuna fenomen. Var och en av dessa kategorier diskuteras i detalj nedan, inklusive förekomsten av varje biverkning jämfört med komparatorer i kliniska prövningar (tabell 4). Det är också viktigt att beakta formulering och administreringsväg för daclizumab när man diskuterar biverkningar, eftersom tidigare studier använde intravenöst daclizumab (DAC-IV; ZenapaxTM) och andra använde daclizumab subkutana injektioner .

En färsk artikel publicerad av Giovannoni et al. ger en poolad analys av biverkningar från SELECT-, DECIDE-, OBSERVE-, SELECTION-, SELECTED- och EXTEND-studierna, som omfattade 2236 patienter med 5214 patientår av daclizumab-exponering (högst 6,5 år) . Biverkningar i samband med användning av daclizumab stratifierades efter den mottagna dosen, antingen 150 mg (n = 1943) eller 300 mg (n = 293). Det är viktigt att notera att jämförelsedata inte inkluderades på grund av heterogenitet mellan studierna. Totalt sett upplevde 16 % (n = 354) av patienterna som fick daclizumab en annan allvarlig biverkning än MS-recidiv. De flesta biverkningar var antingen lindriga (n = 546; 24 %) eller måttliga (n = 1080; 48 %), och 13 % av patienterna (n = 299) som fick daclizumab var tvungna att avbryta behandlingen på grund av en annan biverkning än återfall i MS. Resultaten från varje enskild studie kommer att diskuteras nedan.

Avvikelser i leverenzymtester

Höjningar i leverenzymer har rapporterats med daclizumab i kliniska prövningar, liksom fall av autoimmun hepatit. I CHOICE-studien var andelen patienter som drabbades av toxisk hepatit (graden av förhöjning av leverenzymer inte avgränsad) 0 % i IFN/placebogruppen, 0 % i IFN/lågdos DAC-SQ1-gruppen och 1,3 % i IFN/högdos DAC-SQ1-gruppen . Det noterades dock att 4 patienter som fick DAC-SQ1 avbröt behandlingen på grund av förhöjda leverenzymer, förutom huvudvärk, pyrexi och utslag.

I SELECT-studien utvecklade en liknande procentandel av patienterna i varje grupp leverenzymförhöjningar på 1-3 och 3-5 gånger den övre normalgränsen (ULN) (tabell 4) . Patienter som fick DAC-β 150 mg eller 300 mg hade dock större sannolikhet att få leverenzymförhöjningar på > 5 gånger ULN än med placebo (4 % av patienterna på DAC-β 150 mg, 4 % av patienterna på DAC-β 300 mg jämfört med < 1 % av patienterna på placebo). Det noterades att de observerade ökningarna av leverenzymer inträffade senare under behandlingsperioden (mediandebut vid dag 308) och försvann inom en mediantid på 62 dagar (intervall 39,5-98 dagar). Dessutom är det viktigt att notera att 2 patienter i DAC-β 150 mg-gruppen hade leverenzymförhöjningar i samband med hepatit B- och cytomegalovirusinfektioner. När det gäller fortsatt behandling kunde 7 av de 17 patienter där leverenzymerna var > 5 gånger ULN fortsätta eller återuppta behandlingen efter att denna förhöjning försvunnit; viktigt är att ingen av dessa patienter som återupptog behandlingen med DAC-β hade återfall i leverenzymförhöjning under de följande 5 månaderna.

SELECTION- och SELECTED-studien var, som tidigare nämnts, förlängningsstudier av SELECT-studien. I SELECTION-studien var det liknande andelar patienter som utvecklade leverenzymförhöjning > 5 gånger ULN i alla behandlingsgrupper (både DAC-β 150 mg och 300 mg) under en förlängning på 1 år. Andelen patienter som fick DAC-β 150 mg (alla grupper) som hade > 5 gånger ULN var dock 1,2 % (n = 3/258) jämfört med 3,1 % (n = 8/259) av patienterna som fick DAC-β 300 mg. Tio av dessa 11 patienter som hade leverenzymförhöjning > 5 gånger ULN kunde återuppta DAC-β-behandlingen utan återfall. En patient i gruppen som fick tvätt/återstart av DAC-β 300 mg återupptog dock inte behandlingen på grund av utveckling av autoimmun hepatit som tyvärr ledde till döden. I SELECTED-studien fick alla patienter DAC-β 150 mg (n = 410); förekomsten av leverenzymförhöjningar ≥ 3 gånger ULN var 9 %, > 5 gånger ULN var 4 % och > 10 gånger ULN var 3 %. Två patienter i SELECTED-studien hade leverenzymförhöjning > 3 gånger ULN med förhöjda bilirubinnivåer > 2 gånger ULN under behandling med DAC-β. Ett fall av leverenzymförhöjning som inträffade efter avslutad behandling ansågs vara relaterat till användning av valproinsyra, och det andra fallet inträffade 8 veckor efter avslutad behandling i samband med växtbaserade kosttillskott och användning av ett läkemedel som innehåller paracetamol .

I DECIDE-studien, som jämförde subkutant DAC-β 150 mg med IFN-β1a, rapporterades förhöjning av aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 5 gånger ULN hos 6 % av patienterna på DAC-β jämfört med 3 % av patienterna på IFN-β1a . Dessutom inträffade förhöjda leverenzymer under det första året av IFN-behandlingen, jämfört med att de inträffade lika mycket under den tidsperiod under vilken patienterna behandlades med DAC-β. En patient i varje behandlingsgrupp hade AST/ALT > 3 gånger ULN, tillsammans med ett totalt bilirubin på > 2 gånger ULN.

Kutana reaktioner

Rapporterade kutana reaktioner i samband med daclizumab inkluderar utslag, eksem, allergisk dermatit, erytem, läkemedelsutslag, erythema nodosum, psoriasis, toxisk hudutslag, urtikaria, exfoliativ dermatit, recidiverande granuloma annulare och erhythema multiforme . Det fanns också rapporterade fall av DRESS och Stevens-Johnsons syndrom i DECIDE- respektive SELECTED-studien, men efter bedömning av en central dermatolog betraktades dessa som fördröjda överkänslighetsutslag. I allmänhet är de flesta kutana reaktioner milda, kan behandlas med topiska steroider och utesluter inte användning av daclizumab . När det gäller etiologin för de kutana reaktioner som setts med daclizumab anser man, med tanke på förekomsten av CD56+ lymfocytära infiltrat på biopsier, att dessa kutana reaktioner är relaterade till daclizumabs immunmodulerande effekter, särskilt på NK-celler .

I CHOICE-studien var hudutslag en ganska vanlig biverkning bland deltagarna. I IFN/placebogruppen rapporterade 8 % utslag jämfört med 18 % i IFN/lågdos DAC-SQ1 och 8 % i IFN/högdos DAC-SQ1-grupperna (13,3 % av DAC-SQ1-patienterna totalt) . Som nämnts ovan noterades att 4 patienter som fick DAC-SQ1 avbröt behandlingen på grund av utslag, utöver huvudvärk, pyrexi och förhöjda leverenzymer.

I SELECT-studien konstaterades att fler patienter hade kutana händelser i daclizumabgrupperna än i placebogruppen. Allvarliga kutana händelser inträffade hos 2 patienter i DAC-β 150 mg-gruppen och 3 i 300 mg-gruppen jämfört med ingen i placebogruppen . Dessa allvarliga kutana händelser bestod av erythema nodosum, atopisk dermatit, exfoliativ dermatit, utslag och allergisk dermatit. En patient som utvecklade ett allvarligt utslag på DAC-β dog till följd av trombotiska komplikationer av en psoasabscess som resulterade i akut ischemisk kolit. I SELECTION-studien utvecklade 6 patienter (1 %) allvarliga kutana händelser: läkemedelsutslag och eksem i DAC-β 150 mg behandlingsinledningsgruppen, pityriasis rubra piliaris i 150 mg utspolnings-/återinledningsgruppen och exfoliativ dermatit, urtikaria och läkemedelsutslag med eksem i DAC-β 300 mg kontinuerlig behandlingsgrupp . I SELECTED-studien rapporterade 2 % av patienterna som tog DAC-β (n = 8) allvarliga kutana händelser, inklusive urtikaria (n = 2), allergisk dermatit, erytrodermisk psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom (men dermatologisk konsultation bekräftade inte denna diagnos) och toxisk hudutslag. Tjugoåtta procent av patienterna rapporterade kutana händelser, varav de flesta ansågs lindriga. Kutana biverkningar ledde till att DAC-β avbröts hos 3 % av patienterna.

I DECIDE-studien rapporterades förekomsten av kutana händelser som 37 % av patienterna som fick DAC-β jämfört med 19 % av patienterna som fick IFN-β1a . Kutana händelser ledde till att behandlingen avbröts hos 5 % av patienterna som fick DAC-β och 1 % av patienterna som fick IFN-β1a . De vanligaste av dessa händelser var utslag (7 %) och eksem (4 %) (tabell 4). Allvarliga kutana händelser inträffade hos 2 % av DAC-β-gruppen jämfört med < 1 % av IFN-β1a-gruppen, och inkluderade dermatit och angioödem .

Krueger et al. publicerade ett ytterligare arbete där de kutana biverkningar som sågs i DECIDE-studien undersöktes, liksom deras efterföljande hantering . Man noterade att kutana biverkningar stod för 30 % (43/142) och 6 % (7/112) av behandlingsavbrotten i DAC-β- respektive IFN-β1a-grupperna. De flesta patienter som drabbades av kutana händelser kunde dock fortsätta behandlingen (81 % i DAC-β och 90 % av IFN-β1a-patienterna). Dessutom behövde de flesta patienter med milda eller måttliga kutana biverkningar ingen kortikosteroidbehandling eller behandlades endast med topiska kortikosteroider. De flesta patienter med allvarliga kutana biverkningar (17/21 av DAC-β och 1/3 av IFN-β1a-patienterna) fick dock systemiska kortikosteroider.

Seriösa infektioner

I CHOICE-studien var infektioner den vanligaste biverkningsfaktorn av grad 3. De inträffade hos 3 % (n = 2) av IFN/placogruppen och 7 % (n = 10) av IFN/DAC-SQ1-grupperna sammantaget . Risken för allvarliga infektioner ökade hos patienter som fick DAC-SQ1 (5 %) jämfört med IFN/placebo (1 %). Det fanns dock inga rapporter om opportunistiska infektioner eller dödsfall i denna studie. Sammantaget rapporterade SELECT-studien att 2 % av patienterna på DAC-β (n = 9/153) hade allvarliga infektioner jämfört med 0 % av patienterna som fick placebo . Av de patienter som fick en allvarlig infektion under studiens behandling (n = 7) avbröt 1 patient behandlingen på grund av infektionen, men 6 kunde återuppta behandlingen efter att infektionen försvunnit. Orala herpesvirusinfektioner var liknande i alla behandlingsgrupper: 5 % (n = 10) i placebogruppen, 5 % (n = 10) i DAC-β 150 mg-gruppen och 6 % (n = 13) i DAC-β 300 mg-gruppen, men en patient i varje grupp utvecklade herpes zoster.

I DECIDE-studien rapporterades allvarlig infektion hos 4 % av patienterna som fick DAC-β jämfört med 2 % av dem som fick IFN-β1a . Sådana infektioner omfattade UTI, lunginflammation, blindtarmsinflammation, cellulit och virusinfektion. Inga fall av infektiös encefalit eller progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) rapporterades under studien.

Autoimmuna fenomen

I CHOICE-studien noterades inga specifika autoimmuna fenomen som uppstod hos patienter som fick DAC-SQ1 . I SELECT-studien noterades dock potentiella immunmedierade allvarliga biverkningar hos patienter som fick DAC-β 300 mg (vardera n = 1): autoimmun tyreoidit, Crohns sjukdom, överkänslighet och lymfadenopati . I SELECTION-studien förekom ett fall av autoimmun hepatit hos en patient som fick DAC-β och som ledde till döden . Dessutom rapporterades i SELECTION-studien 1 fall vardera av Graves sjukdom (hypertyreos) och glomerulonefrit samt 2 fall av ulcerös kolit i gruppen med kontinuerlig behandling 300 mg DAC-β. SELECTED-studien rapporterade 3 fall av ulcerös kolit, 1 fall av Crohns sjukdom och 1 fall av autoimmun hepatit, vilka alla inträffade hos patienter som fick DAC-β 150 mg. I den största studien av DAC-β, DECIDE-studien, identifierades inga specifika fall av autoimmuna fenomen. I den amerikanska ordinationsinformationen för DAC-β anges dock en 32-procentig förekomst av ”immunmedierade störningar” hos patienter som fick DAC-β jämfört med 12 % av patienterna som fick IFN-β1a. Det är oklart vilka tillstånd som ingick i denna till synes breda kategori, eftersom denna statistik inte diskuteras i DECIDE-dokumentet eller utvecklas i den amerikanska ordinationsinformationen .

I Giovannoni et al:s integrerade analys av biverkningar i samband med användning av daclizumab rapporterades att den kumulativa incidensen av potentiella autoimmuna störningar var 1,4 % och av potentiella allvarliga autoimmuna biverkningar 0,4 % i alla kliniska prövningar . Det noterades att autoimmun tyreoidit var den vanligaste autoimmuna sjukdomen totalt sett, eftersom den förekom hos 6 patienter i alla kliniska prövningar och med en kumulativ incidens på 0,3 %. Av 10 allvarliga biverkningar av autoimmuna händelser var 3 autoimmun hepatit, varav 1 ledde till leversvikt och död. Andra allvarliga autoimmuna sjukdomar omfattade autoimmun tyreoidit, Graves sjukdom, celiaki, lupusliknande syndrom, myastenia gravis, perniciös anemi och Reiters syndrom som var och en rapporterades hos 1 patient över de kliniska prövningarna. Återigen är det viktigt att notera att denna analys inte tog hänsyn till jämförelsedata.

Maligniteter

Risken för maligniteter är ett viktigt övervägande vid användning av immunmodulerande eller immunsuppressiva läkemedel, särskilt på lång sikt. I CHOICE-studien utvecklade 2 patienter som tog DAC-SQ1 malignitet. En utvecklade bröstcancer (ductal carcinoma in situ) > 1 år efter patientens sista dos av DAC-SQ1, och 1 patient hade återfall av pseudomyxoma peritonei . I SELECT-studien noterades utveckling av 4 maligniteter: 2 fall av livmoderhalscancer (1 i placebogruppen och 1 i DAC-β 150 mg-gruppen) och 2 melanomfall (båda i DAC-β 300 mg-gruppen). I SELECTION-studien fanns det 1 patient i behandlingsinitieringsgruppen som fick DAC-β 300 mg-gruppen som utvecklade bröstcancer . I SELECTED-studien noterades 1 fall vardera av bröstcancer, basalcellscancer, analcancer och lungkarcinoidtumör hos patienter som fick DAC-β. I fas III DECIDE-studien rapporterades 8 fall av malignitet i IFN-β1a-gruppen (endometriecancer, malignt melanom, metastaserande pankreascancer, skivepitelcancer, skivepitelcancer i livmoderhalsen, skivepitelcancer i munnen, skivepitelcancer i munnen, seminom i testikeln, och en malign tumör i tungan) och 7 fall av malignitet i DAC-β-gruppen (basalcellscancer, malign tumör i hjärnan, invasivt duktalt bröstcancer, skivepitelcancer i läppen, sköldkörtelcancer, övergångscellcancer och livmodercancer) (tabell 4). Även om dessa resultat inte tyder på ökad risk för malignitet i samband med användning av daclizumab på kort sikt kan risken för malignitet i samband med långvarig användning inte uteslutas.

Gemensamma biverkningar

Infektioner

I CHOICE-studien utvecklade 16 % av patienterna i IFN/placebogruppen en infektion i de övre luftvägarna jämfört med 15 % och 23 % i låg- och högdosgruppen med DAC-SQ1. Dessutom utvecklade 18 % av patienterna i IFN/placebogruppen övre luftvägsinfektion jämfört med 22 % och 13 % i låg- och högdosgruppen med DAC-SQ1 . I SELECT-studien noterades en liknande förekomst av infektion i övre luftvägarna (7 % i placebo jämfört med 9 % och 11 % i DAC-β 150 mg respektive 300 mg-grupperna) och nasofaryngit (15 % i placebo jämfört med 14 % i båda DAC-β-grupperna) i alla undersökningsgrupper . Förekomsten av nasofaryngit (12,8 % i DAC-β 150 mg och 12,7 % i DAC-β 300 mg grupperna) och övre luftvägsinfektion (8,6 % i DAC-β 150 mg och 6,6 % i DAC-β 300 mg grupperna) förblev också stabil under hela SELECTION studien. I DECIDE-studien utvecklade 13 % (n = 124/922) av patienterna som fick IFN-β1a och 16 % (n = 149/919) av patienterna som fick DAC-β 150 mg övre luftvägsinfektion; 21 % (n = 197/922) av patienterna som fick IFN-β1a och 25 % (n = 226/919) av patienterna som fick DAC-β 150 mg utvecklade nasofaryngit. Även om statistisk testning av skillnader i incidens av dessa infektioner inte rapporteras över de tidigare nämnda kliniska prövningarna, verkar det som om daclizumab är förknippat med en något förhöjd risk för övre luftvägsinfektioner och nasofaryngit; denna observerade ökning är dock inte oväntad med tanke på den förmodade ökade infektionsrisken totalt sett i samband med immunosuppressiv behandling (tabell 4).

Rörande UTI rapporterades det i CHOICE-studien att 16 % av patienterna i IFN/placebogruppen utvecklade UTI jämfört med 17 % och 23 % i låg- och högdosgruppen med DAC-SQ1, respektive . I SELECT/SELECTION-studierna rapporterades inte specifikt om förekomsten av UTI. I SELECTED-studien (n = 410) noterades dock utveckling av UTI hos 3 patienter som tog DAC-β (< 1 %) . I DECIDE-studien utvecklade 11 % (n = 98/922) av de patienter som fick IFN-β1a och 10 % (n = 96/919) av de patienter som fick DAC-β UTI. Sammantaget verkar det inte finnas någon väsentligt förhöjd risk för UTI hos patienter som får daclizumab jämfört med IFN-β1a.

Reaktioner eller smärta vid injektionsstället

Gastrointestinala biverkningar

När det gäller gastrointestinala (GI) biverkningar har det funnits farhågor om potentiella inflammatoriska GI-biverkningar i samband med daclizumab. Enligt Giovannoni et al. är den kumulativa incidensen av inflammatoriska GI-biverkningar hos patienter i alla kliniska prövningar 1 % (n = 26/2236), med en högre incidens noterad hos patienter som fick daclizumab 300 mg (2 % jämfört med < 1 % i 150 mg-dosen) . Rapporterade allvarliga biverkningar inkluderar ulcerös kolit (n = 6/2236), kolit (n = 2/2236), Crohns sjukdom (n = 2/2236), ischemisk kolit (n = 1/2236), mikroskopisk kolit (n = 1/2236) och hemorragisk enterokolit (n = 1/2236). Den rapporterade kumulativa incidensen av någon gastrointestinell biverkning rapporterades dock vara 25 %, och någon allvarlig gastrointestinell biverkning rapporterades vara 2 % . Dessutom har illamående och kräkningar rapporterats hos 3 % av den kliniska prövningspopulationen som fick daclizumab. Diarré har rapporterats hos 7 % och förstoppning hos 3 % .

I SELECTED-studien rapporterade 6 patienter (1 %) allvarliga inflammatoriska gastrointestinala händelser under behandling med DAC-β, inklusive ulcerös kolit, kolit, Crohns sjukdom och hemorragisk enterokolit. Dessa patienter avbröt behandlingen och behandlades i enlighet med detta, där majoriteten stabiliserades utan uppblossningar efter avbrytande av studiebehandlingen och/eller lämplig standardbehandling av kolit .

Andra laboratorieavvikelser

Andra än förhöjda leverenzymer rapporterades inga betydande laboratorieavvikelser i samband med daclizumab i CHOICE-, SELECT- eller DECIDE-studierna . Det fanns några rapporterade fall av lymfopeni (< 0,8 × 109 celler/l) och leukopeni (< 3,0 × 109 celler/l) i de kliniska studierna, men den totala incidensen förblir låg (7 % respektive 4 %) .

Sammanfattning av biverkningar

Totalt sett hade patienter som fick DAC-SQ1 (CHOICE) eller DAC-β (SELECT och DECIDE) en liknande risk för någon biverkning som placebo- eller aktiva jämförelsegrupper i varje klinisk prövning. Det verkade dock finnas en något ökad risk (1-10 %) för någon allvarlig biverkning hos patienter som fick daclizumab jämfört med jämförelsegrupperna (placebo eller IFN). Biverkningar sammanfattas för varje klinisk prövning i tabell 4.

Kutana biverkningar är ett problem vid användning av daclizumab, och det rapporterades att i alla kliniska prövningar var incidensen av någon kutan biverkning 33 % hos patienter som fick daclizumab . Dessutom rapporterade 1 studie av 31 patienter som deltog i en fas I-studie av daclizumab (både intravenösa och subkutana formuleringar) att denna incidens var så hög som 77 %, där majoriteten av fallen var relaterade till eksem . Allvarliga kutana händelser inträffade hos < 1 % till 2 % av de patienter som fick daclizumab jämfört med 0 % med placebo eller < 1 % med IFN-β1a i alla kliniska prövningar; Giovannoni et al:s integrerade analys rapporterade denna incidens till 2 % i alla kliniska prövningar (tabell 4) . I DECIDE-studien var de flesta av dessa biverkningar, även om kutana biverkningar var vanligare med DAC-β, milda eller måttliga, krävde inte systemisk kortikosteroidbehandling och krävde inte att daclizumab skulle avbrytas . Karaktären av dessa biverkningar har diskuterats tidigare, men anses vara relaterade till daclizumabs immunmodulerande effekter på lymfoida celler, inklusive NK-celler .

När det gäller förhöjningar i leverfunktionstesterna var den totala incidensen av förhöjningar likartad i alla behandlingsgrupper, men patienter som fick daclizumab hade högre grader av AST/ALT-förhöjning. Det fanns en liten ökning av infektioner i övre luftvägarna (2-4 % jämfört med komparatorn) med användning av DAC-β i SELECT- och DECIDE-studierna. Dessutom fanns det en ökad förekomst av nasofaryngit (4-5 % jämfört med komparatorn) i CHOICE- och DECIDE-studierna, men denna skillnad observerades inte i SELECT-studien. Det verkar inte finnas någon signifikant ökad risk för malignitet eller lymfopeni med daclizumab jämfört med placebo eller IFN-β1a. Dessa studiers kortsiktiga karaktär utesluter dock inte en risk för malignitet vid långvarig användning av daclizumab.