Cobimetinib

Vad är cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. Kalifornien, USA) är ett receptbelagt läkemedel som används i kombination med vemurafenib för behandling av patienter med melanom.

Cobimetinib godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) i USA 2015. I april 2017 godkände Medsafe cobimetinib för behandling av melanompatienter i Nya Zeeland.

Metastatiskt melanom

Vem ska ta cobimetinib?

Cobimetinib, i kombination med vemurafenib, är indicerat för behandling av patienter med obehandlingsbart eller metastaserande melanom, där cancern som spridit sig till andra delar av kroppen eller som inte kan avlägsnas genom kirurgi. En indikator på detta melanom är en onormal gen som kallas BRAF V600E- eller V600K-mutation, vilket måste bekräftas i tumörprover innan behandlingen inleds.

Cobimetinib är inte indicerat för behandling av patienter med en normal BRAF-gen eller BRAF-gen av vildtyp.

Hur fungerar cobimetinib?

Cobimetinib är en liten molekylhämmare som blockerar MEK-enzymet, en komponent i kinaskaskaskaden i den mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAPK). Komponenter i MAPK-banan är ofta muterade hos patienter med malignt melanom, särskilt RAF-isoformen BRAF. Mutationer i BRAF orsakar en konstitutiv aktivering av dessa signalvägar, vilket kan leda till cancer.

Cobimetinib och vemurafenib är inriktade på två olika kinaser i MAPK-banan. Kliniska prövningar har visat att kombinationen av kobimetinib med vemurafenib leder till förbättrad överlevnad hos patienter med melanom som har BRAF V600-mutationen.

Hur administreras kobimetinib?

Rekommenderad dos

Cobimetinib finns tillgängligt i 20 mg tabletter under varumärket Cotellic.

• Den rekommenderade dosen är 60 mg en gång dagligen under de första 21 dagarna av varje 28-dagarscykel, fortsatt tills sjukdomsprogression eller intolerabel toxicitet inträffar.
• Cobimetinib kan tas med eller utan mat.
• Om en dos missas eller om kräkningar uppstår när dosen tas, återuppta doseringen med nästa planerade dos.

Vemurafenib (ZELBORAF™) ska tas var 12:e timme för varje dag i 28-dagarscykeln (ingen viloperiod). Om en dos vemurafenib missas ska den tas så snart man kommer ihåg den. Ta inte igen den missade dosen om den missade dosen ligger inom 4 timmar från nästa planerade dos.

Användning av cobimetinib i specifika populationer

Gravid kvinna

Ingen data finns tillgänglig för användning av cobimetinib hos gravida kvinnor för att informera om en läkemedelsassocierad risk för allvarliga fosterskador och abort. Baserat på resultat från reproduktionsstudier på djur och dess verkningsmekanism kan cobimetinib orsaka fosterskador. Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för ett foster.

Aldrande kvinnor

Det finns ingen information om förekomsten av cobimetinib i humanmjölk eller dess effekter på ett ammande spädbarn. Risk-nytta-potentialen bör övervägas vid förskrivning av cobimetinib till modern. Amande kvinnor ska rådas att inte amma under behandling med cobimetinib och i 2 veckor efter den sista dosen.

Barn

Säkerheten och effekten av cobimetinib har inte utvärderats hos barn.

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Kvinnliga patienter med reproduktionspotential ska rådas att använda effektiva preventivmedel under behandling med cobimetinib och i 2 veckor efter den sista dosen. Baserat på fynd på djur kan cobimetinib minska fertiliteten hos kvinnor och män med reproduktiv potential.

Äldre personer

Kliniska studier med cobimetinib inkluderade inte tillräckligt många personer i åldrarna 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre personer.

Personer med nedsatt lever- eller njurfunktion

Dosjustering av cobimetinib krävs inte hos patienter med lindrig (Child-Pugh-poäng A), måttlig (Child-Pugh B) eller svår (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion. Ingen särskild farmakokinetisk prövning hos patienter med nedsatt njurfunktion har genomförts. Dosjustering rekommenderas inte för lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-89 ml/minut) baserat på resultaten av den populationsfarmakokinetiska analysen. En rekommenderad dos har inte fastställts för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Vad är de möjliga biverkningarna av cobimetinib?

De vanligaste biverkningarna är bland annat:

• Diarré
• Utslag
• Fotopkänslighet
• Kräkningar
• Stomatit
• Fiber
• Alopeci
• Tromboocytopeni.

Ovanliga, men potentiellt allvarliga biverkningar inkluderar:

• Svår diarré som leder till uttorkning och njursvikt
• Rhabdomyolys
• Kärttoxicitet
• Retinalavlossning
• Toxicitet för foster och foster
• Gledsmärta (artralgi).

Hepatotoxicitet

Höjningar av serumaminotransferas- och alkaliska fosfatasnivåerna är vanliga under behandling med vemurafenib, och är ännu vanligare när det kombineras med kobimetinib.

Incidenter av kliniskt uppenbar leverskada med gulsot har rapporterats under de kliniska prövningarna av cobimetinib- och vemurafenibbehandling, men de kliniska egenskaperna, förloppet och utfallet av dessa episoder har inte beskrivits i detalj.

MAPK-bananhämmare som klass förknippas ofta med övergående serumenzymförhöjningar och, mer sällan, med fall av kliniskt uppenbara leverskador, men de kliniska dragen har inte beskrivits och sambandet med cobimetinib har inte definierats tydligt.

Frekvensen av kliniskt signifikant leverskada och leversvikt i samband med proteinkinashämmare är ökad hos patienter med redan befintlig cirros eller nedsatt leverfunktion på grund av levertumörbörda. I produktetiketten för cobimetinib rekommenderas övervakning av rutinmässiga leverfunktionstester under behandlingen.

Serumaminotransferasförhöjningar över fem gånger den övre normalgränsen (om de är bekräftade) ska leda till tillfälligt avbrytande, vilket ska bli permanent om dessa laboratorievärden inte förbättras signifikant eller försvinner inom några veckor.

Det tycks inte finnas någon korsreaktivitet med andra tyrosinkinasreceptorhämmare. I vissa situationer kan det vara lämpligt att byta till en annan proteinkinashämmare.

Risk för nya cancerformer

Cobimetinib i kombination med vemurafenib kan orsaka nya hudcancerformer. Dessa kan inkludera:

• Kutant skivepitelcancer
• Keratoacantom
• Basalcellscancer
• .

Hjärteproblem

Kardiomyopati, definierat som symtomatisk och asymtomatisk försämring av den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF), kan förekomma med cobimetinib.

Säkerheten hos cobimetinib har inte fastställts hos patienter med en baslinje-LVEF som antingen ligger under den institutionella nedre normalgränsen eller under 50 %.

LVEF ska utvärderas före initiering av cobimetinib, 1 månad efter initiering och därefter var 3:e månad tills läkemedlet avbryts. Händelser med vänsterkammardysfunktion ska hanteras genom att behandlingen avbryts, minskas eller sätts ut.

Läkemedelsinteraktioner

Cobimetinib metaboliseras i levern via cytokrom P450-systemet, främst CYP3A, och är känslig för läkemedelsinteraktioner med starka hämmare eller inducerare av detta mikrosomala enzym.

Koadministrering av cobimetinib med itrakonazol (en stark CYP3A4-hämmare) ökade den systemiska exponeringen av cobimetinib med 6,7 gånger.

Genomgående användning av cobimetinib och starka eller måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas. Om samtidig kortvarig användning (14 dagar eller mindre) av måttliga CYP3A-hämmare inklusive vissa antibiotika (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin) är oundviklig (14 dagar eller mindre) ska dosen av cobimetinib minskas från 60 till 20 mg.

Ett alternativ till en stark eller måttlig CYP3A-hämmare ska användas hos patienter som tar en reducerad dos av cobimetinib (40 eller 20 mg dagligen). Efter utsättning av en måttlig CYP3A-hämmare ska cobimetinib återupptas med den tidigare dosen.

Koadministrering av cobimetinib med en stark CYP3A-inducerare kan minska den systemiska exponeringen av cobimetinib med mer än 80 % och minska dess effekt. Samtidig användning av cobimetinib och starka eller måttliga CYP3A-inducerare inklusive men inte begränsat till karbamazepin, efavirenz, fenytoin, rifampicin och johannesört ska undvikas.

Kontraindikationer

Cobimetinib ska undanhållas under följande omständigheter:

• En historia av psykiska hälsoproblem, inklusive självmordstankar, depression, ångest, eller humörproblem
• Genomgångsinfektion som inte försvinner eller som fortsätter att komma tillbaka
• Tuberkulos (TB) eller nära kontakt med någon som har TB
• Nyligen fått eller planerat att få ett vaccin
• Planerar att bli gravid
• Att amma eller planerar att amma.