Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Intervju utförd av dr Carmona-Bayonas och dr Jiménez Fonseca.

Varför utvecklade ni CISNE? Fanns det en särskild klinisk erfarenhet eller ett särskilt patientmöte som inspirerade er till att skapa detta verktyg för kliniker?

CISNE betyder ”svan” på spanska, och i själva verket är metaforen i Nassim Nicholas Talebs teori om svarta svanar tillämplig på det här kliniska scenariot, eftersom komplikationer hos patienter med till synes stabil febril neutropeni har en stor inverkan. Dessa komplikationer är svåra att förutsäga genom rutinmässig klinisk inspektion eftersom det ofta saknas symtom och/eller tecken. När de redan har inträffat kan någon i efterhand tycka att de kunde ha undvikits med en lämplig klassificering. Det är därför ett inspirerande filosofiskt argument.

Idén om CISNE-poängen uppstod på akutmottagningen på ett sjukhus med stor volym. Vi antog att inte alla fall med febril neutropeni hade samma grad av prognostisk osäkerhet. Döende patienter eller patienter med mycket allvarliga infektioner behövde egentligen inte ett stratifieringsverktyg för att ge ytterligare information om en klinisk bild som redan var tillräckligt uttrycksfull för att styra intagningen.

Hur som helst är människokroppen till följd av immunosuppression tillfälligt oförmögen att generera inflammatoriska reaktioner. Som en följd av detta kan vissa patienter i de tidiga stadierna av neutropeniska infektioner uppvisa ett bedrägligt hälsotillstånd. Syftet med CISNE-poängen är att ge en högre grad av säkerhet om huruvida den skenbara stabiliteten är verklig eller inte, vilket kan förhindra tidig utskrivning från sjukhus hos riskpatienter och kan hjälpa läkaren i beslutsfattandet, något som andra modeller inte klarar av.

Vilka pärlor, fallgropar och/eller tips har du för användare av CISNE? Känner du till fall där den har tillämpats, tolkats eller använts på ett olämpligt sätt?

Missbruk av CISNE bör leda till fel i beslutsfattandet, och vi har upptäckt några exempel av detta slag. För det första bör patienterna inte utvärderas enbart med en numerisk poäng – det är viktigt att ta full hänsyn till de allmänna principerna för febrila syndrom hos immunsupprimerade patienter. Man måste ta hänsyn till helhetsbilden, inte bara till en siffra. Det verkar uppenbart, men när man granskar litteraturen finns det en stark tendens att tro att beslut fattas enbart med hjälp av siffror. I den meningen är CISNE säkert eftersom det bygger på lågriskkriterier som är förutbestämda i litteraturen (t.ex. ASCO:s kliniska vägledning om febril neutropeni, Flowers 2013). I motsats till andra poäng förstärker CISNE säkerheten i dessa bedömningar genom att ge ytterligare information, men motsäger dem inte, eftersom den har utvecklats specifikt för patienter som anses vara till synes stabila med andra metoder, inklusive vitala tecken och fysisk undersökning.

Det andra problemet som vi har observerat är att vissa forskare frestas att även tillämpa CISNE på gruppen instabila patienter, men modellen har inte utformats för dem. Det finns faktiskt ingen mening med att använda CISNE för att utvärdera prognosen för immunsupprimerade patienter som vi redan vet att de löper stor risk innan vi tillämpar modellen. Det har inget med CISNE:s filosofi att göra, och det är uppenbart att modellen inte kommer att ge rätt resultat efter en dåligt formulerad fråga.

Slutligt är CISNE:s mål att skjuta upp förtida utskrivning av patienter med potentiell risk tills den skenbara stabiliteten har bekräftats som verklig. I stället försöker vissa författare använda den för att direkt välja ut lågriskpatienter för att minska nivån på den stödjande behandlingen, vilket inte är kalkylatorns fokus.

Vilka rekommendationer har du för läkare när de har tillämpat CISNE? Finns det några justeringar eller uppdateringar du skulle göra av poängen baserat på nya data eller praxisförändringar?

För det första ska du komma ihåg att febril neutropeni innefattar två olika problem. Du måste få en uppfattning om risken för oväntade allvarliga komplikationer, men å andra sidan bör du också beakta sannolikheten för stammar av resistenta eller ovanliga patogener. Detta är två helt olika faktorer, men de måste integreras i beslutsprocessen samtidigt, eftersom det finns en risk för att en lågriskindivid förvandlas till en högriskpatient till följd av att man inte kategoriserar någon av dem.

För det andra rekommenderar jag att utgångspunkten bör vara de allmänna principerna för bedömning av febrilt syndrom hos den immunsupprimerade patienten på akutmottagningen. För mig är den bästa vägledningen ASCO:s riktlinjer för klinisk praxis (Flowers 2013), som har en kortfattad tabell med alla kliniska kriterier för att systematiskt överväga om en patient har hög eller låg risk.

För det tredje kan CISNE användas som ett kliniskt hjälpmedel, men inte som ett unikt beslutsunderlag. Det bör också noteras att CISNE-kalkylatorn inte har utformats för att välja ut patienter för behandling i öppen vård, utan snarare för att fördröja tidig utskrivning av tveksamma patienter tills den skenbara stabiliteten bekräftas som verklig.

Hur använder du CISNE i din egen kliniska praxis? Kan du ge ett exempel på ett scenario där du använder det?

I min rutinpraktik använder jag CISNE-poängen när jag genom andra kriterier har kommit fram till att patienten kan vara en kandidat för någon typ av minskning av den stödjande behandlingen. I det fallet använder jag CISNE:s högriskkriterium som ett screeningverktyg för att fördröja det tidiga utskrivningsbeslutet tills jag har kontrollerat att blododlingarna är negativa och genom sjukhusobservation under en rimlig tidsperiod har försäkrat mig om att den skenbara stabiliteten inte är påhittad. Tvärtom skulle jag aldrig använda det som ett exklusivt kriterium för beslutsfattande, eller hos patienter som av ytterligare skäl inte skulle vara kandidater för minskning av stödet.

Vad anser du om att använda CISNE framför MASCC-riskindexet för febril neutropeni?

Min personliga tanke är att folk utvärderar MASCC-modellen och låter den stå skriven i journalen, men besluten fattas nästan aldrig på grundval av dess förutsägelser. MASCC-poängen har validerats vid flera tillfällen och rekommenderas av de flesta internationella vetenskapliga sällskap. Den är dock praktiskt taget värdelös när det gäller att ge ytterligare information om dessa patienter eftersom den inte är utformad för att vara användbar. Bland dess erkända begränsningar är den tyngsta prediktoren hypotoni, som sammanfaller exakt med den vanligaste slutpunkten (också hypotoni), vilket gör prediktionsresultatet värdelöst (variabeln predikterar på ett märkligt sätt sig själv). Om hypotensiva försökspersoner utesluts sjunker känsligheten till cirka 30 %.

Som om det inte vore nog är två andra prediktorer (solid tumör och ambulerande episod) inte användbara för medicinska onkologer som utvärderar patienter på akutmottagningen, eftersom variablerna alltid är närvarande. MASCC-urvalet var inte riktigt representativt för patienter med solida tumörer eftersom det innehöll en mycket hög andel patienter med benmärgstransplantation eller akut leukemi i induktionsbehandling. Det tjänar inte heller till att välja ut kandidater för öppenvårdsbehandling eftersom många av dem hade mycket allvarliga kliniska tillstånd från början, så de skulle aldrig ha varit kandidater för den terapeutiska strategi som modellen i slutändan hävdar.

Variabeln ”sjukdomsbörda” är subjektiv; mellan en 59- och 60-årig patient tror vi inte att det finns någon verklig skillnad osv. Med dessa premisser är det inte ens meningsfullt att överväga modellens prediktiva värden. Istället försöker CISNE ge användbar information som faktiskt inte kan erhållas på något annat sätt för närvarande, och inkluderar variabler som kan vara meningsfulla, t.ex. stresshyperglykemi, en biomarkör för dåliga kliniska resultat som är känd sedan Claude Bernards tid.

Riskprocentsatserna för komplikationer som anges i FINITE-studien skiljer sig något från de som anges i den officiella CISNE-kalkylatorn. Varifrån kommer dessa uppgifter?

Metoden som följdes vid konstruktionen av den officiella CISNE-kalkylatorn förklaras i en artikel i British Journal of Cancer som publicerades efter publiceringen i Journal of Clinical Oncology, med uppgifter från den ursprungliga FINITE-studien.

I grund och botten beror de små skillnaderna på att modellernas koefficienter uppdaterades och återinlärdes för att bygga upp nomogrammet, med hänsyn till hela FINITE-serien (n = 1 133). Därefter validerades resultaten av dr Ignacio Matos i ett externt register vid Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Denna modell ger en kontinuerlig sannolikhet för risk. Prognoserna är dock i princip desamma. En sannolikhet för allvarliga komplikationer över 12-13 % i den officiella kalkylatorn är likvärdig med det förenklade högriskkriteriet i MDCalc, och beslutsfattandet bör vara likvärdigt.

Någon annan forskning i pipeline som du är särskilt entusiastisk över?

På ESMO 2017 fick vi reda på att en brittisk grupp försöker utvärdera en algoritm baserad på pragmatiska kriterier för valbarhet, som endast förlitar sig på CISNE-score som kliniskt stöd för beslutet. Vi håller med om detta kriterium och anser att precis som med alla andra verktyg kommer graden av säkerhet att bero på att andra oberoende grupper successivt bidrar med sina erfarenheter i detta avseende. I vilket fall som helst är alla erfarenheter intressanta om man kan lära sig av dem, och de kommer att välkomnas.