Buprenorfin

Buprenorfin

Buprenorfin är en mu-opioid partiell agonist som är godkänd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för behandling av opioidmissbruk och smärta. Buprenorfin finns i sublinguala och buccala formuleringar av buprenorfin/naloxon och nyligen godkända långverkande buprenorfindepotformuleringar för opioidbrukssyndrom samt transdermala, buccala och intravenösa buprenorfinformuleringar som är godkända för behandling av smärta. Tillägget av naloxon till buprenorfin syftar till att avskräcka från intravenös buprenorfinanvändning, eftersom naloxon absorberas dåligt när det administreras sublingualt men påskyndar opioidavvänjning om buprenorfin/naloxon injiceras. Som partiell opioidagonist har buprenorfin en takteffekt för andningsdepression vilket gör det säkrare än metadon, även om det fortfarande finns en risk för överdosering när buprenorfin kombineras med lugnande medel som bensodiazepiner eller alkohol. Risken för hjärtarytmier och QT-förlängning med buprenorfin är mycket lägre än med metadon.43,78,79 Den förbättrade säkerhetsprofilen och den lägre risken för missbruk och överdosering med buprenorfin i förhållande till metadon ledde till att buprenorfin godkändes i USA för behandling av opioidmissbrukssyndrom i kontorsmiljöer av certifierade läkare i motsats till högt reglerade och kontrollerade metadonklinikmiljöer. Buprenorfin minskar heroinanvändningen jämfört med placebo men kan vara mindre effektivt än högdos metadon vid allvarlig opioidbrukssyndrom.40

Buprenorfin är effektivare för behandling av kronisk smärta än placebo och liknar i analgetisk effekt fullständiga opioidagonister i flera kliniska prövningar för cancersmärta och icke-cancersmärta, inklusive ländryggssmärta, ledsmärta och neuropatisk smärta.80 Majoriteten av dessa studier utvärderade transdermala och buccala buprenorfinformuleringar som är godkända för smärta i motsats till den sublinguala buprenorfin/naloxonformuleringen som är godkänd för behandling av opioidbrukssyndrom, och få studier inkluderade patienter med opioidberoende. I en stor klinisk prövning på flera platser (N = 653) av buprenorfin/naloxonbehandling av receptbelagt opioidbrukssyndrom där 42 % av deltagarna rapporterade kronisk smärta vid start, minskade prevalensen av kronisk smärta samt poäng för smärtintensitet och interferens signifikant med buprenorfin/naloxon81,82 . En tidigare historia av heroinanvändning, men inte kronisk smärta i utgångsläget, bland deltagare med receptbelagd opioidmissbruk var förknippad med ökad opioidanvändning under buprenorfin/naloxonbehandlingen,82 även om högre smärtstyrka vid utgångsläget förutsade en högre buprenorfin/naloxondos under den inledande stabiliseringen.83 Majoriteten av deltagarna med receptbelagd opioidmissbruk och kronisk smärta vid studiens utgångsläge rapporterade att deras första källa till receptbelagda opioider var ett lagligt recept som tagits för fysisk smärta.84 Högre värdering av smärtans svårighetsgrad under en viss vecka under buprenorfin/naloxonbehandling var signifikant förknippad med opioidanvändning under den efterföljande veckan, där en ökning från en smärtans svårighetsgradskategori till nästa (t.ex. från mild till måttlig smärta) var förknippad med en ökning av oddsen för opioidanvändning under den efterföljande veckan med 32 %-52 %.84 Tillsammans tyder dessa resultat på att buprenorfin är ett effektivt analgetikum med en förbättrad säkerhetsprofil jämfört med fullständiga opioidagonister hos patienter med och utan opioidbrukssyndrom och att förvärrad smärta under buprenorfin/naloxonbehandling för opioidbrukssyndrom är en riskfaktor för återfall i opioidbruk.

I likhet med metadon kan patienter med opioidbrukssyndrom och smärta kräva olika dosering av buprenorfin för behandling av smärta respektive opioidbrukssyndrom. Även om dosering av buprenorfin en gång dagligen rekommenderas för behandling av opioidbrukssyndrom kan en förbättrad analgesi uppnås genom att dela upp den dagliga dosen till tre eller fyra gånger dagligen.85 Det har funnits en kontrovers om huruvida buprenorfinets partiella agonist-”takteffekt” kan begränsa den analgesi som erhålls av buprenorfin. Tidiga studier på gnagare tydde på en tak effekt på analgesin som antogs bero på buprenorfin effekter på den antinociceptiva ORL1-receptorn, men kliniska studier har inte kunnat påvisa ett analgetiskt tak för buprenorfin hos människor.86 Buprenorfin har en mycket hög affinitet för mu-opioidreceptorn och en lång halveringstid, vilket innebär att doser som är tillräckliga för att mätta tillgängliga mu-receptorer (>16 mg sublingualt buprenorfin) blockerar de euforiska och smärtstillande effekterna av andra opioider87 . Noterbart är att patienter ibland felaktigt tillskriver denna opioidantagonistiska effekt av buprenorfin till naloxon i formuleringen buprenorfin/naloxon, men när det tas sublingualt absorberas naloxon dåligt. Även om blockering av opioidagonisteffekter är en fördel med buprenorfin vid behandling av opioidbrukssyndrom kan höga doser buprenorfin också motverka de analgetiska effekterna av andra opioider, vilket komplicerar smärtbehandlingen hos patienter som får höga doser buprenorfin. Transdermala och buccala buprenorfinformuleringar som är godkända för smärtbehandling kan användas tillsammans med kortverkande opioidkompletta agonister för behandling av ”genombrottssmärta”, även om användningen av dessa formuleringar hos patienter med opioidmissbrukssyndrom bör ske med försiktighet, eftersom smärtstillande doser av buprenorfin kanske inte antagoniserar de euforiserande opioideffekterna eller avskräcker från samtidig användning av opioider, inklusive heroin.88

Hanteringen av kirurgisk eller procedurell analgesi hos patienter som underhålls med opioidblockerande doser av buprenorfin är komplicerad. Randomiserade prövningar för att fastställa den optimala hanteringsstrategin saknas men nuvarande konsensus är att för mindre kirurgiska eller diagnostiska ingrepp kan buprenorfin fortsätta och icke-opioida analgetika läggas till, men det finns kontroverser om den bästa planen för större kirurgiska ingrepp eller ingrepp som förväntas resultera i betydande smärta. Vissa experter rekommenderar att buprenorfinet avbryts minst 72 timmar före en större operation eller ett större ingrepp för att undvika att buprenorfinet antagoniserar andra opioidanalgetika, följt av noggrann övervakning för att upptäcka ett eventuellt opioidåterfall från buprenorfinet och smärtbehandling med opioidagonister med hög affinitet och full opioidagonister (t.ex, Andra rekommenderar att man fortsätter med buprenorfin och kompletterar med fullopioidagonister med hög affinitet som kan konkurrera med buprenorfin, vilket ger ytterligare analgesi samtidigt som man minskar risken för opioidabstinens och återfall i samband med att man slutar med buprenorfin.90,91 Även om potentiell antagonism av opioidanalgetiska effekter inte undersöktes, är buprenorfinblockering av andra opioidagonisteffekter (subjektiva, förstärkande och fysiologiska effekter) dosberoende och höga doser (>24-32 mg sublingualt) krävs för att påtagligt antagonisera andra opioider88 . Kontrollerade kliniska prövningar för att identifiera den optimala strategin för hantering av kirurgisk/procedurell smärta hos patienter som underhålls med buprenorfin behövs, särskilt mot bakgrund av nyligen godkända buprenorfindepotformuleringar som i vissa fall kommer att göra det omöjligt att avbryta buprenorfinet före kirurgi/procedur.

Buprenorfin kan vara mindre benäget att framkalla opioidinducerad hyperalgesi än fullständiga opioidagonister, inklusive metadon. Det fanns ingen skillnad i hyperalgesi mellan buprenorfinunderhållande (N = 18) och metadonunderhållande (N = 18) patienter med opioidmissbrukssyndrom, men i undergruppen av patienter som var abstinenta från illegala opioider var hyperalgesin mindre med buprenorfin än med metadonbehandling, vilket tyder på att illegal opioidanvändning kan ha motverkat de antihyperalgetiska effekterna av buprenorfin53 . I en liten studie fann man minskningar av smärtans svårighetsgrad och interferens samt förbättringar av humöret bland kroniska smärtpatienter med mer än 100 mg morfinekvivalenter efter övergång till buprenorfin, även om förändringarna i smärttolerans och smärttröskel som bedömdes med hjälp av kvantitativ sensorisk testning inte var statistiskt signifikanta, och många av förbättringarna i fråga om smärta och humör hade gått tillbaka efter 6 månader.92 I en liknande liten studie fann man signifikanta minskningar av värdena för smärtintensitet och förbättringar av livskvalitetsmått bland kroniska smärtpatienter som övergick från högdosopioider (genomsnittlig daglig morfinekvivalenter på 550 mg) till buprenorfin.93 I en randomiserad, dubbelblind klinisk studie hade perioperativt buprenorfin lägre grad av postoperativ hyperalgesi mätt med kvantitativ sensorisk testning och lägre postoperativa smärtpoäng jämfört med morfin hos patienter som fick remifentanilinfusion under allmän anestesi vid större lungkirurgi.94 Buprenorfin är en kappa opioidreceptorantagonist och kan minska hyperalgesi genom att blockera spinal dynorfin, en endogen nociceptiv kappa opioidagonist.95

Smärta, särskilt det kroniska smärtsyndromet, innefattar starka affektiva och motiverande komponenter och depression och ångeststörningar åtföljer ofta smärttillstånd.24 Buprenorfin har antidepressiva effekter som tros medieras av kappa opioidantagonism och som kan vara användbara för att behandla de affektiva och motiverande aspekterna av smärta. Låga doser av buprenorfin (0,2-2 mg per dag sublingualt) har visat sig lovande när det gäller att förbättra humöret och minska suicidalitet hos opioidnaiva patienter med behandlingsresistent depression, även om det behövs ytterligare randomiserade, placebokontrollerade studier för att fastställa effekten av buprenorfin vid depression.96 Buprenorfin ökade de framkallade funktionella MRT-svaren på skadlig värme i limbiska/mesolimbiska kretsar, hjärnregioner som är viktiga för den affektiva komponenten av smärtbearbetning, bland friska frivilliga.97 Höga nivåer av negativ affekt är förknippade med lägre analgetisk effekt och ökad hyperalgesi under opioidbehandling av kronisk ländryggssmärta.21,22 Förutom att behandla opioidmissbrukssyndrom och ge analgesi hos patienter med smärta och opioidmissbrukssyndrom kan buprenorfin också minska de affektiva aspekterna av smärta och depressiva symtom.

Induktion av buprenorfin från höga doser av receptbelagda opioider och/eller långtidsverkande opioider kan vara utmanande. Som partiell opioidagonist med hög affinitet för mu-opioidreceptorn kommer buprenorfin att tränga undan andra mu-opioidagonister och därmed påskynda opioidabstinens. För att undvika att påskynda abstinensen måste andra opioider avbrytas under 12-72 timmar och minst måttliga fysiska opioidabstinenssymtom bör föreligga innan den första dosen buprenorfin administreras. Misslyckande att fullfölja buprenorfininduktionen kan inträffa vid induktion från höga opioiddoser, på grund av svåra opioidabstinenssymtom, eller vid induktion från långtidsverkande opioider på grund av behovet av att vänta 48-72 h eller mer innan buprenorfin startas för att undvika att påskynda abstinensen. Flera forskare har visat att mycket låga doser av sublingualt eller transdermalt buprenorfin kan startas omedelbart efter det att man slutat med fullagonistiska opioider utan att det leder till abstinens och därmed underlättar buprenorfininduktion.98,99 Ytterligare studier som utvärderar denna metod samt andra nya strategier för buprenorfininduktion skulle vara till stor klinisk nytta, särskilt för patienter med smärta och opioidanvändningssyndrom.