Behandling av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar

Klinisk betydelse

Kemoterapiinducerat illamående och kräkningar fortsätter att ha en stor inverkan på livskvaliteten hos patienter som får vissa antineoplastiska behandlingar (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming och Hu, 2007). CINV kan definieras som akut CINV, fördröjd CINV eller förutseende CINV. Akut CINV inträffar inom 24 timmar efter infusion av kemoterapi. Fördröjd CINV börjar 24 timmar eller mer efter kemoterapiinfusionen och kan pågå upp till flera dagar efter det att kemoterapiinfusionen avslutats. Anticipatorisk CINV kan förekomma hos upp till 25 % av patienterna och är ett resultat av klassisk operant konditionering av stimuli som är förknippade med kemoterapi och som vanligtvis inträffar inom 12 timmar före behandlingen (Camp-Sorrell, 2005). Förutom akut, fördröjd och förutseende CINV kan patienterna också drabbas av genombrott eller refraktär CINV, som inträffar trots profylaktisk antiemetisk administrering.

Enligt Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming och Hu (2007) utvecklar 38 % av de patienter som får en ny kemoterapiregim akut CINV och hela 64 % utvecklar fördröjd CINV. Cohen et al. (2007) visade också att risken för att utveckla CINV var starkt relaterad till att ha haft CINV i den föregående cykeln, vilket illustrerar vikten av korrekt hantering av CINV vid den första behandlingen. Ballatori (2007) fann att mer än 90 % av de patienter som drabbas av akut eller fördröjd CINV också rapporterade en påverkan på sina dagliga aktiviteter. Shih, Xu och Elting (2007) avslöjade att den direkta sjukvårdskostnaden för vuxna i arbetsför ålder med okontrollerat illamående och kräkningar är 1 300 dollar per månad högre än för deras motsvarigheter med kontrollerat illamående eller kontrollerade kräkningar. Detta är en 30-procentig ökning av kostnaden per månad.

Patofysiologi för CINV

Patofysiologin för CINV är inte helt klarlagd, men man tror att den har många bidragande vägar. Kräkning eller emesis uppstår när kräkningscentret (VC), som ligger i märgen nära andningscentret på golvet i den fjärde ventrikeln, aktiveras. Aktiveringen av VC kan komma från vägar i mag-tarmkanalen (GI), kemoreceptorernas utlösningszon (CTZ), vestibulärapparaten, hjärnbarken eller en kombination av dessa vägar (Camp-Sorrell, 2005). VC är känslig för flera neurotransmittorer som frigörs genom varje väg. Aktivering från den vestibulära-cerebellära banan, som är ett resultat av åksjuka eller när snabba rörelseförändringar inträffar, är inte direkt involverad i CINV.

De två banor som tros vara direkt involverade i CINV är GI-kanalen och CTZ. När snabbt delande enterokromaffinceller som finns i GI-kanalen skadas frigörs serotonin och binder till vagala afferenta receptorer som stimulerar kräkning genom CTZ eller direkt genom VC. CTZ är ett mycket vaskulärt organ som inte är begränsat till blod-hjärnbarriären och är därför sårbart för exponering för kemoterapi från blodet såväl som från cerebral ryggmärgsvätska (Wickham, 2004). CTZ ligger i area postrema och är nära VC.

Aktivering av VC direkt eller genom CTZ resulterar i stimulering av salivations- och andningscentra samt kontroll av svalg-, GI- och bukmusklerna. De neurotransmittorer som är mest ansvariga för aktiveringen av CTZ vid CINV är serotonin och substans P. Noradrenalin, somatostatin, enkefalin, acetylkolin, aminobutyrsyra, vasopressin och kortisol kan också framkalla kräkningar genom CTZ. Även om VC har många neurotransmittoreceptorer är den mest känslig för muskariniska och dopamin (Murphy-Ende, 2006).

Forskningen har i första hand fokuserat på patofysiologin för akut och fördröjd CINV, varför patofysiologin för illamående som en enda enhet är mindre känd. Man tror att illamående medieras av det autonoma nervsystemet. CTZ anses också vara mer involverat vid illamående än vid kräkningar (Murphy-Ende, 2004).

Klinisk presentation

Nausea kan beskrivas som en obehaglig eller illamående känsla som orsakar en önskan att kräkas. Det är viktigt att notera att illamående inte alltid åtföljs av kräkningar. Uppkastningen kan definieras som utstötning av maginnehållet genom munnen (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, kap. 60). Kliniska manifestationer som kan åtfölja illamående är takykardi, svettning, yrsel, yrsel, blekhet, överdriven salivation, anorexi och svaghet.

Differentiell diagnos

Skräkningar och kräkningar hos cancerpatienter kan vara multifaktoriella. Utvärdering av symtomen bör återspegla detta. Illamående och kräkningar kan ha strukturella, psykologiska, kemiska, metaboliska eller en kombination av orsaker. Vid utvärdering av cancerpatienter med misstänkt CINV bör även orsaker som smärta, ångest, hepatosplenomegali, tarmobstruktion, metastaser eller ökad ICP beaktas. Immunsupprimerade och äldre patienter bör också utvärderas med avseende på bakteriell eller viral gastroenterit eftersom dessa populationer kan vara mer sårbara för en infektiös process. Det är mycket viktigt att undersöka debut och varaktighet samt eventuella associerade, förvärrande eller lindrande symtom.

Relevans för onkologisjuksköterskor

Onkologisjuksköterskor besitter förmågan att utbilda patienter som genomgår potentiellt emetogena terapier om möjliga risker och riskmodifieringar, icke-farmakologisk behandling och potentiella biverkningar från ordinerade antiemetika. Bedömning, kommunikation och utbildning är viktiga sjuksköterskeroller för en framgångsrik behandling av CINV. Kearney et al. (2008) rapporterar att symtomresultaten för illamående och kräkningar förbättrades avsevärt med hjälp av ett program som innefattade patientrapporterade symtom med hjälp av ett elektroniskt verktyg och sjuksköterskehantering styrd av evidensbaserade praktikprotokoll.

Över 76 % av läkarna och 80 % av sjuksköterskorna underskattade incidensen av fördröjd CINV (Grunberg et al., 2004). Denna uppseendeväckande statistik understryker vikten av noggrann bedömning och kommunikation. Onkologisjuksköterskor bör genomföra en grundlig anamnes, genomgång av system och fysisk undersökning. Den tidigare medicinska anamnesen bör omfatta cancerdiagnos och alla tidigare och aktuella medicinska tillstånd. En genomgång av systembedömningen bör omfatta alla kroppssystem eftersom detta kan begränsa fältet av differentialdiagnoser. Den fokuserade fysiska omvårdnadsbedömningen bör omfatta vitala tecken, bedömning av ortostatisk hypotoni, bedömning av vätsketillstånd (mätning av utflödet, bedömning av ödem och övervakning av den dagliga vikten), smärta, manifestationer av elektrolytobalans (illamående, trötthet, svaghet, hjärtklappning, parestesi eller muskelkramper) och manifestationer av metabolisk alkalos (nedsatt mentala förmåga, hypotoni eller hypoventation). Bedömning av virala symtom (myalgi, arthralgi, rinorré, huvudvärk, nackstelhet, svindel, tinnitus, bröstsmärta, hosta och feber) samt neurologiska och vestibulära symtom måste också utvärderas. Metastatiska hjärnskador kan orsaka ökat intrakraniellt tryck som resulterar i akut illamående, kräkningar eller huvudvärk. Dessa symtom tillsammans med förändring i motorisk eller sensorisk funktion, personlighetsförändring eller kramper bör utvärderas omedelbart.

Evidensbaserad hanteringsplan

De senaste framstegen inom medicinering har ökat antalet mycket effektiva medel som finns tillgängliga för att behandla CINV. 5-Hydroxytryptamin3 (5-HT3) serotoninreceptorantagonister inkluderar: dolasetron, granisetron, ondansetron och palonosetron. Dessa medel verkar genom att binda till 5-HT3-receptorer både i det perifera och centrala nervsystemet och förhindrar därmed aktivering av CTZ. Även om effekten har visat sig vara likartad med 5-HT3-serotoninreceptorantagonister (Hawkins & Grunberg, 2009) är palonosetron gynnsamt i vissa kliniska situationer på grund av dess långa halveringstid (cirka 40 timmar) och minimala toxicitetsprofil. 5-HT3-serotoninreceptoragonister används för att förebygga akut CINV och finns som orala eller intravenösa preparat.

Neurokininin 1 (NK1)-receptorantagonister används för fördröjd CINV och verkar genom att binda till NK1-receptorn och blockera substans P. För närvarande kan fosaprepitant administreras intravenöst dag ett av behandlingen följt av ytterligare två dagars oral behandling (aprepitant) eller oralt i tre dagar. Kortikosteroider, metylprednison eller dexametason, kan användas som enskilda medel eller i kombinationer med 5-HT3-serotoninreceptorantagonister och/eller NK1-receptorantagonister. Mekanismen genom vilken kortikosteroider minskar CINV har ännu inte fastställts, men flera kliniska prövningar har visat på förbättrade resultat när kortikosteroider används i antiemetiska regimer (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoklopramid, kompazin och cannabinoider rekommenderas endast när patienten upplever CINV som är refraktär mot 5-HT3 och/eller NK1 (Kris et al., 2006). Tilläggsämnen som bensodiazepiner och antihistaminer kan vara användbara komplement till antiemetisk behandling, men Kris et al. rekommenderar inte att de används som enskilda medel. Bensodiazepiner kan vara till nytta för patienter som upplever förväntat illamående. Bensodiazepiner kan tas oralt före kemoterapibehandling för att minska förväntat illamående.

Antiemetiska terapier

5-HT3-antagonister

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (inte tillgängligt i USA)

NK1-receptorantagonister

• aprepitant (oral formulering)
• fosaprepitant (IV formulering)

Kortikosteroider

• dexametason
• metylprednison

Diverse medel

• metoklopramid
• compazin
• cannabinoider
• benzodiazepiner
• antihistaminer

Riktlinjer för behandling

Det finns flera riktlinjer som tydligt beskriver förebyggande och behandling av CINV. De kanske vanligaste publicerade riktlinjerna är de från American Society of Clinical Oncology (ASCO), Oncology Nursing Society (ONS) och National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer. Det är viktigt att följa de godkända riktlinjerna för att förbättra resultaten av CINV. Ihbe-Heffinger et al. (2004) fann att mer än 50 % av patienterna behandlades med en profylaktisk regim som inte överensstämde med ASCO:s riktlinjer och att en betydligt högre andel av dessa underbehandlade patienter drabbades av fördröjd CINV än de patienter som behandlades på lämpligt sätt. För att effektivt förebygga och behandla CINV måste nivån på den emetogena potentialen identifieras korrekt.

Kemoterapier som anses vara mycket emetogena (HEC) har en incidens av CINV på mer än 90 % och inkluderar cisplatin, mekloretamin, streptozocin, cyklofosfamid (mer än 1 500 mg/m2); Moderat emetogena kemoterapier (MEC) omfattar behandlingar med en incidens på 30-90 % och inkluderar oxaliplatin, cytarabin (mer än 1 Gm/m2), karboplatin, ifosfamid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin och irinotekan. Paclitaxel, docetaxel, mitoxantron, etoposid, pemetrexed, metotrexat, mitomycin C, gemcitabin, cytarabin (mindre än 100 mg/m2), 5-fluorouracil, bortezomib, cetuximab och trastuzumab har en incidens av CINV på 10-30 % och betraktas som lågriskregimer (Grunberg, 2007).

De tre riktlinjerna är mycket lika varandra när det gäller förebyggande av CINV med HEC. NCCN, ONS och ASCO är överens om att akut CINV bör förebyggas med en 5-HT3-antagonist med dexametason och aprepitant och/eller lorazepam. Riktlinjerna för förebyggande av fördröjt illamående vid HEC är också mycket likartade och omfattar dexametason och aprepitant dag 2 och 3 i kemoterapicykeln (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). ONS och NCCN:s riktlinjer inkluderar även lorazepam som möjlig behandling av fördröjt illamående (Tipton et al, NCCN).

Riktlinjerna för förebyggande av CINV med MEC varierar något. ONS och NCCN är överens om att för förebyggande av akut CINV bör en 5-HT3-antagonist, dexametason och aprepitant med eller utan lorazepam ges, medan ASCO-riktlinjerna endast rekommenderar användning av 5-HT3-antagonist med dexametason (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Riktlinjerna för fördröjd CINV-prevention för MEC skiljer sig också åt. ONS rekommenderar att aprepitant används i kombination med antingen dexametason, 5-HT3-antagonist, metoklopramid och/eller difenhydramin dag 2 och 3 av kemoterapin, medan NCCN däremot inte inkluderar metoklopramid eller difenhydramin i den föreslagna behandlingen av fördröjd CINV (Tipton et al., NCCN). I ASCO:s riktlinjer anges att fördröjd CINV bör förebyggas med dexametason eller 5-HT3-antagonist dag 2-3, med undantaget att alla personer som får cyklofosfamid plus antracyklin bör få antiemetiskt skydd som HEC-risk (Kris et al.).

Enligt ASCO:s riktlinjer behöver personer som får LEC endast dexametason före behandlingen medan ONS riktlinjer däremot inte rekommenderar något antiemetikum eller något av följande: dexametason, prokloperazin, metoklopramid eller lorazapam. NCCN:s riktlinjer för LEC liknar dem från ONS med möjlighet att inkludera difenhydramin om så önskas (Kris et al., Tipton et al., NCCN). ASCO:s, ONS:s och NCCN:s riktlinjer rekommenderar inte profylaktisk antiemetika för kemoterapiregimer med en emetogen potential på mindre än 10 %.

Slutsats

Akut, fördröjt, förväntat och genombrottsrelaterat illamående fortsätter att ha en negativ inverkan på QOL hos patienter som får cancerbehandlingar. Det är absolut nödvändigt att vårdgivare noggrant erkänner och behandlar detta problem. För att förbättra patienternas resultat måste vårdgivarna bekanta sig med och följa riktlinjer för klinisk praxis samt aktuell evidensbaserad information. I framtiden skulle ytterligare forskning om icke-farmaceutiska interventioner vara till nytta. Bevis har visat att hypnos effektivt kan behandla anticiperande CINV (Richardson et al., 2007) och tidig forskning tyder på att alternativa behandlingar som akupunktur och massage också kan vara fördelaktiga för att förebygga CINV. I takt med att nya cancerterapier blir tillgängliga är det viktigt att hantera symtom på ett effektivt sätt för att gynna patienterna.