Apomorfin

De farmakologiska effekterna av den naturligt förekommande analoga aporfinen i blå lotus (N. caerulea) var kända för de gamla egyptierna och mayaindianerna, och växten förekommer i gravfresker och förknippas med entheogena riter. Den förekommer också i egyptiska erotiska teckningar, vilket tyder på att de var medvetna om dess erektogena egenskaper.

Apomorfinets moderna medicinska historia börjar med dess syntes av Arppe 1845 från morfin och svavelsyra, även om det först benämndes sulfomorfid. Matthiesen och Wright (1869) använde saltsyra i stället för svavelsyra i processen och namngav den resulterande föreningen apomorfin. Det första intresset för föreningen var som ett kräkmedel, som testades och bekräftades vara säkert av Londonläkaren Samuel Gee, och för behandling av stereotypier hos lantbruksdjur. Nyckeln till användningen av apomorfin som beteendeförändrare var Erich Harnacks forskning, vars experiment på kaniner (som inte kräks) visade att apomorfin hade kraftfulla effekter på kaninernas aktivitet och framkallade slickande, gnagande och i mycket höga doser kramper och död.

Behandling av alkoholismRedigera

Apomorfin var en av de tidigaste farmakoterapier som användes mot alkoholism. Keeley Cure (1870-1900) innehöll bland annat apomorfin, men de första medicinska rapporterna om dess användning för mer än ren kräkning kommer från James Tompkins och Charles Douglas. Tompkins rapporterade efter injektion av 6,5 mg (”en tiondel av ett korn”):

I fyra minuter följde fri emesis, stelhet gav vika för avslappning, upphetsning för somnolens, och utan ytterligare medicinering gick patienten, som tidigare hade varit vild och delirisk, in i en lugn sömn.

Douglas såg två syften med apomorfin:

ett paroxysm av dipsomani …. i små doser är det mycket snabbare effektivt för att stilla det dipsomaniska begäret än stryknin eller atropin … Fyra eller till och med tre meter av lösningen brukar i några timmar hejda patientens oupphörliga krav … när han vaknar upp ur apomorfin-sömnen kan han fortfarande kräva alkohol, även om han då aldrig är så ihärdig som tidigare. Följaktligen kan det vara nödvändigt att upprepa dosen och till och med fortsätta att ge den två eller tre gånger om dagen. Sådana upprepade doser behöver dock inte vara så stora: 4 eller till och med 3 m är vanligtvis tillräckligt.

Denna användning av små, kontinuerliga doser (1/30 av ett korn, eller 2,16 mg av Douglas) av apomorfin för att minska alkoholbegäret kommer en tid före Pavlovs upptäckt och publicering av idén om den ”betingade reflexen” 1903. Den irländska läkaren Francis Hare, som arbetade på ett sanatorium utanför London från 1905 och framåt, använde också låga doser apomorfin som behandling och beskrev det som ”det mest användbara enskilda läkemedlet i terapin mot berusningsdrickande”. Han skrev:

I (sanatoriet) används det under tre olika typer av omständigheter: (1) vid maniskt eller hysteriskt fylleri: (2) under dipsomaniens paroxysm, för att stilla suget efter alkohol, och (3) vid essentiell sömnlöshet av en speciell sort… patientens mentala tillstånd är helt förändrat. Han kan vara nykter: han är för tillfället fri från varje sug efter alkohol. Suget kan dock återkomma och då är det nödvändigt att upprepa injektionen, det kan vara flera gånger med några timmars mellanrum. Dessa efterföljande injektioner bör vara ganska små, 3 till 6 minuter räcker. Doser av denna storlek är sällan emetiska. Det finns en liten blekhet i ansiktet, en känsla som vid begynnande sjösjuka, kanske en lätt sjukdomskänsla med ett plötsligt avtagande sug efter alkohol, följt av en lätt och kort dvala.

Han noterade också att det verkade finnas en betydande fördom mot användningen av apomorfin, både på grund av associationer till dess namn och att läkarna är ovilliga att ge injektioner till alkoholister. I USA gjorde Harrison Narcotics Tax Act det extremt svårt att arbeta med alla morfinderivat, trots att apomorfin i sig självt inte är en opiat.

På 1950-talet upptäcktes neurotransmittorn dopamin i hjärnan av Kathleen Montagu, och karaktäriserades som en neurotransmittor ett år senare av Arvid Carlsson, för vilket han skulle få Nobelpriset. A. N. Ernst upptäckte sedan 1965 att apomorfin var en kraftfull stimulant av dopaminreceptorer. Detta, tillsammans med användningen av sublinguala apomorfintabletter, ledde till ett förnyat intresse för användningen av apomorfin som behandling av alkoholism. En rad studier av icke-metiskt apomorfin vid behandling av alkoholism publicerades, med mestadels positiva resultat. De kliniska konsekvenserna var dock små.

Parkinsons sjukdomRedigera

Användningen av apomorfin för att behandla ”darrningar” föreslogs för första gången av Weil i Frankrike 1884, även om den till synes inte fullföljdes förrän 1951. Dess kliniska användning rapporterades första gången 1970 av Cotzias et al, även om dess emetiska egenskaper och korta halveringstid gjorde oral användning opraktisk. I en senare studie konstaterades att en kombination av läkemedlet med det antiemetiska läkemedlet domperidon förbättrade resultaten avsevärt. Kommersialiseringen av apomorfin för Parkinsons sjukdom följde på dess framgångsrika användning hos patienter med refraktära motoriska fluktuationer med hjälp av intermittenta räddningsinjektioner och kontinuerliga infusioner.

AversionsterapiRedigera

Aversionsterapi inom alkoholism hade sina rötter i Ryssland i början av 1930-talet, med tidiga artiklar av Pavlov, Galant och Sluchevsky och Friken, och skulle förbli en stam i den sovjetiska behandlingen av alkoholism långt in på 1980-talet. I USA var dr Voegtlin en särskilt anmärkningsvärd anhängare, som försökte sig på aversionsterapi med apomorfin i mitten och slutet av 1930-talet. Han fann dock att apomorfin hade sämre förmåga att framkalla negativa känslor hos sina försökspersoner än det starkare och mer obehagliga käkmedlet emetin.

I Storbritannien fastställde dock publiceringen av J Y Dents (som senare behandlade Burroughs) 1934 års uppsats ”Apomorphine in the treatment of Anxiety States” den huvudsakliga metoden för hur apomorfin skulle användas för att behandla alkoholism i Storbritannien. Hans metod i den artikeln är tydligt påverkad av den då nya idén om aversion:

Han får sin favoritdryck och sitt favoritmärke av den drycken… Han tar den starkare än vad han brukar… Den lilla dosen apomorfin, en tjugondel av ett korn , ges nu subkutant i hans lår, och han får veta att han kommer att bli sjuk om en kvart timme. Ett glas whisky och vatten och en flaska whisky lämnas vid hans sängkant. Klockan sex (fyra timmar senare) besöks han igen och samma behandling ges igen … Sjuksköterskan får i förtroende veta att om han inte dricker ska en fyrtiondel av ett korn apomorfin injiceras under natten klockan nio, klockan ett och klockan fem, men att om han dricker ska injektionen ges strax efter drickandet och kan ökas till två timmars intervall. På morgonen vid tiotiden får han återigen ett eller två glas whisky och vatten … och återigen injiceras en tjugondel av ett korn apomorfin … Nästa dag får han äta vad han vill, han får dricka så mycket te som han vill… Han blir stark nog att resa sig upp och två dagar senare lämnar han hemmet.”

Även 1934 var han dock misstänksam mot tanken att behandlingen var en ren betingad reflex – ”även om kräkningar är ett av de sätt på vilka apomorfinet lindrar patienten tror jag inte att det är dess huvudsakliga terapeutiska effekt”. – och 1948 skrev han:

Det är nu tjugofem år sedan jag började behandla fall av ångest och alkoholism med apomorfin, och jag läste min första uppsats inför detta sällskap för fjorton år sedan. Fram till dess hade jag trott, och tyvärr sa jag det i min uppsats, att behandlingens förtjänst låg i den betingade aversionreflex som producerades hos patienten. Detta påstående är inte ens en halv sanning… Jag har tvingats till slutsatsen att apomorfin har någon ytterligare verkan än att framkalla kräkningar.

Detta ledde till att han utvecklade metoder med lägre doser och utan aversion, vilket skulle inspirera till en positiv prövning av hans metod i Schweiz av dr Harry Feldmann och senare vetenskaplig prövning på 1970-talet, en tid efter hans död. Användningen av apomorfin i aversionsterapi hade dock undgått alkoholism, och dess användning för att behandla homosexualitet ledde till att en brittisk armékapten Billy Clegg HIll dog 1962, vilket bidrog till att cementera dess rykte som en farlig drog som främst används i arkaiska beteendeterapier.

OpioidberoendeRedigera

I sin deposition: Testimony Concerning a Sickness i inledningen till senare upplagor av Naked Lunch (första gången publicerad 1959) skrev William S. Burroughs att apomorfinbehandling var det enda effektiva botemedel mot opioidberoende som han har stött på:

Apomorfinbehandlingen skiljer sig kvalitativt från andra behandlingsmetoder. Jag har provat dem alla. Kort minskning, långsam minskning, kortison, antihistaminer, lugnande medel, sömnkurser, tolserol, reserpin. Ingen av dessa kurer varade längre än till det första tillfället för återfall. Jag kan säga att jag aldrig blev metaboliskt botad förrän jag tog apomorfin-kuren… Läkaren, John Yerbury Dent, förklarade för mig att apomorfin verkar på bakhjärnan för att reglera ämnesomsättningen och normalisera blodflödet på ett sådant sätt att beroendeets enzymflöde förstörs under en period av fyra till fem dagar. När bakhjärnan väl är reglerad kan apomorfin avbrytas och endast användas vid återfall.

Han fortsätter med att beklaga det faktum att det i skrivande stund har gjorts lite eller ingen forskning på apomorfin eller varianter av läkemedlet för att studera dess effekter på att bota missbruk och kanske möjligheten att behålla de positiva effekterna samtidigt som biverkningarna i form av kräkningar avlägsnas.

Trots sina påståenden under hela sitt liv botade Burroughs aldrig riktigt sitt missbruk och började återigen använda opiater inom några år efter sin apomorfin-”kur”. Han insisterade dock på apomorfinets effektivitet i flera verk och intervjuer.