Andrew B. Nobel

Genisk variation i en population studeras vanligen genom analys av enskilda nukleotidpolymorfismer (SNP), som är genetiska varianter som förekommer på specifika platser i genomet. Analys av eQTL (expression quantitative trait loci) syftar till att identifiera genetiska varianter som påverkar uttrycket av en eller flera gener: ett gen-SNP-par för vilket genens uttryck är förknippat med den alleliska konfigurationen av SNP:n kallas eQTL. Identifiering av eQTLs har visat sig vara ett kraftfullt verktyg för att studera och förstå sjukdomar hos människor och andra populationer.

Med hjälp av moderna genotyp- och uttrycksarrayer kan en typisk eQTL-analys omfatta miljontals SNP:er och tiotusentals gener, vilket gör att beräkning och multipel testning är viktiga utmaningar. Även lokala (cis) eQTL-analyser som begränsar uppmärksamheten till närliggande gener och SNPs kan involvera tiotals miljoner gen-SNP-par. Vårt första arbete med eQTL-analyser handlade om snabb beräkning av associationsstatistik i homozygota populationer och efterföljande testning. Vi undersöker för närvarande användningen av iterativa testmetoder för att öka kraften i fullständiga (trans) eQTL-analyser. Som komplement till eQTL-testning har vi nyligen utvecklat en enkel log-of-lineär modell för att bedöma effektstorleken av en eQTL, ett viktigt problem som inte har fått mycket systematisk uppmärksamhet i litteraturen.

Hittills har de flesta eQTL-studier betraktat effekterna av genetisk variation på uttrycket inom en enda vävnad (vanligtvis blod). Ett viktigt nästa steg är samtidig analys av eQTLs i flera vävnader. Analyser av flera vävnader har potential att förbättra resultaten av eQTL-studier av en enda vävnad genom att låna styrka över vävnader, och att ta upp grundläggande biologiska frågor om arten och källan till skillnaderna mellan vävnader. Ett viktigt inslag i studier av flera vävnader är att en SNP kan vara förknippad med uttrycket av en gen i vissa vävnader, men inte i andra. I samarbete med NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium har vi utvecklat ett empiriskt Bayes-förfarande, kallat MT-eQTL, för eQTL-analys av flera vävnader. Förfarandet, som kan testa komplexa associationsmönster över flera vävnader, var en av två metoder som användes för att testa eQTLs i konsortiets nyligen publicerade Science-artikel. MT-eQTL-förfarandet är begränsat till nio eller tio vävnader, men vi arbetar för närvarande på utvidgningar som kan skalas till så många som tjugo eller trettio vävnader.