Aktuella och framtida behandlingsmetoder för Clostridium difficile-associerad sjukdom

Behandling av CDAD

Behandling av CDAD innebär ofta att man slutar med det antibiotikum som orsakar sjukdomen, C. difficile-riktad antibiotikabehandling, normalisering av elektrolyter, vätskeersättning och undvikande av antimotilationsmedel (på grund av risken för ökad toxinassocierad skada på grund av ökad toxinexponeringstid). Behandlingsregimerna kan också omfatta probiotika, gallsyrasekvestranter (t.ex. kolestyramin) och, i begränsade fall, intravenöst immunoglobulin (IVIG). I sällsynta fall måste pseudomembranös kolit, en allvarlig komplikation till CDAD, behandlas genom kirurgiskt ingrepp.

Riktlinjer för behandling av CDAD har utarbetats och stöds av Society for Healthcare Epidemiology of America, American College of Gastroenterology (ACG) och American Society of Health-System Pharmacists. Infectious Diseases Society of America har utarbetat och godkänner riktlinjer för behandling av infektiös diarré. Generellt sett rekommenderar riktlinjerna för behandling av CDAD att man ger stödjande behandling, inklusive rehydrering vid lindrig sjukdom, och att man om möjligt avlägsnar det misstänkt orsakande agenset, troliga antibiotika och agens som bidrar till diarré. Empirisk metronidazolbehandling har godkänts av ACG för allvarligt sjuka patienter tills diagnosen CDAD kan bekräftas. Oral metronidazol rekommenderas som förstahandsbehandling, med rekommenderade regimer på 500 mg oralt tre gånger dagligen eller 250 mg oralt fyra gånger dagligen i tio dagar. Oralt vankomycin i 10 dagar rekommenderas för svårare CDAD-fall, vid misslyckad metronidazolbehandling eller när metronidazol inte kan användas. Om möjligt bör antibiotika undvikas under två månader efter det att CDAD har upphört. Första återfall bör behandlas med samma medel som användes för den första behandlingen av CDAD.

Antibiotika för behandling av CDAD ges vanligen oralt, intravenöst eller rektalt. Oral metronidazol elimineras huvudsakligen via urinen, med 6-15 % som elimineras i avföringen. Oralt vankomycin absorberas inte i mag-tarmkanalen och elimineras oförändrat i avföringen. Ett undantag från detta kan inträffa när kolonet är perforerat på grund av avancerad CDAD, där överföring till blodomloppet kan ske.

Oral metronidazol och vankomycin har jämförts för att avgöra om det ena medlet är effektivare än det andra. I en prospektiv, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning jämfördes metronidazol 250 mg oralt fyra gånger dagligen med vankomycin 500 mg oralt fyra gånger dagligen, vardera i 10-dagars kurer. Färre behandlingsfel inträffade vid användning av vankomycin, men skillnaden var inte signifikant. Återfallsfrekvensen var också liknande mellan behandlingsgrupperna. Kostnadsskillnader bör beaktas när man väljer mellan vankomycin- och metronidazolbehandling. Eftersom vankomycinkapslar är betydligt dyrare än en vankomycinsuspension sammansatt av i.v. vankomycin och eftersom få öppenvårdsapotek sammansätter orala vankomycinlösningar, kan vankomycin inte vara ett alternativ för vissa öppenvårdspatienter.

Men även om flera studier har visat på liknande svars- och återfallsfrekvenser med vankomycin och metronidazol är skillnaden i symtomduration med varje medel betydande. När man jämförde 58 patienter som randomiserats för att få vankomycin eller metronidazol hade de som behandlades med vankomycin en kortare symtomduration än de som behandlades med metronidazol (3 dagar jämfört med 4,6 dagar, p < 0,01). Pepin et al. fann att patienter med CDAD som initialt behandlades med metronidazol hade 79 % högre risk för komplikationer än de som initialt behandlades med vankomycin (p = 0,02). Misslyckad metronidazolbehandling måste identifieras tidigt för att begränsa komplikationer i samband med byte av behandling. Kliniker måste noggrant utvärdera patienterna eftersom misslyckande med att svara på initial behandling med metronidazol kanske inte beror på antibiotikaresistens utan kan bero på andra underliggande sjukdomar som leder till diarré, osmotisk obalans och patientens bristande följsamhet.

Varier olika orala vankomycinregimer har använts för att behandla CDAD. Jämförelser har gjorts mellan vankomycin-doseringsstyrkor och relativa effekter. Fyrtiosex inlagda patienter med underliggande komplicerade hälsotillstånd och CDAD randomiserades till att få antingen 125 eller 500 mg oralt vankomycin fyra gånger dagligen under 10 dagar. Behandlingssvar och återfallsfrekvens var liknande mellan de två grupperna, och båda regimerna verkade tolereras väl. Eftersom regimen med lägre dosering verkade lika effektiv som regimen med högre dosering skulle det vara rimligt att patienterna börjar med en regim med lägre dosering för CDAD-behandling och ökar dosen om patientens sjukdomssvarighet ökar.

CDAD-recidiv inträffar hos 10-25 % av patienterna. I en studie hade patienter med ett eller flera återfall en 65-procentig risk för ytterligare ett återfall. McFarland et al. undersökte olika regimer med oralt vankomycin och metronidazol, inklusive variation av dosintensitet, dosavtrappning och pulsdosering för behandling av återkommande CDAD. Patienter som fick avsmalnande- eller pulsdoseringsregimer med vankomycin 125 eller 500 mg var 2-3:e dag i cirka tre veckor hade betydligt färre återfall (p = 0,01 respektive p = 0,02) än de som fick en traditionell doseringsregim. Den mest effektiva nedtrappningsregimen omfattade doser av vankomycin 500 mg/dag eller 1 g/dag som minskades till 125 mg/dag under 19-25 dagar. Vissa patienter fick en kombination av puls- och nedtrappningsregimer men analyserades inte som en separat grupp. Framtida prövningar med mer standardiserade regimer kan visa sig vara till hjälp för att fastställa den mest effektiva behandlingsstrategin med vankomycin för patienter med recidiverande CDAD. I teorin bör pulserande vankomycin-dosering rikta sig mot nykimade C. difficile-sporer, vilket skulle kunna leda till en minskad frekvens av CDAD-recidiv.

Fusidinsyra, ett bakteriostatiskt antibiotikum, hämmar RNA-translation genom att störa aminosyraöverföringen från tRNA:et till ribosomerna. Fusidinsyra jämfördes direkt med metronidazol i en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie hos patienter med C. difficile-associerad diarré. De primära resultat som mättes omfattade klinisk bot och toxinclearance; klinisk återkomst av C. difficile-associerad diarré var det sekundära resultat som mättes. Läkningsfrekvensen var likartad mellan behandlingsgrupperna. Procentandelen patienter med återkommande diarré var också liknande mellan grupperna (27 % med fusidinsyra jämfört med 29 % med metronidazol). Baserat på dessa resultat verkar det som om fusidinsyra och metronidazol är lika effektiva vid behandling av C. difficile-associerad diarré. Fusidinsyra har tidigare använts som behandlingsmedel, men den senaste litteraturen stöder inte dess användning på grund av rapporter om resistens mot C. difficile.

En prospektiv, randomiserad klinisk studie som jämförde oral vankomycin och teicoplanins effektivitet vid behandling av C. difficile-associerad diarré genomfördes. Teicoplanin är ett glykopeptidantibiotikakomplex, som liknar vankomycin, som stör cellväggssyntesen genom att hämma peptidoglykanpolymerisationen. Patienterna fick regimer med antingen vankomycin 500 mg fyra gånger dagligen eller teicoplanin 100 mg två gånger dagligen under 10 dagar. Klinisk bot, återfall och asymtomatiska bärfrekvenser skilde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.

En annan randomiserad klinisk studie jämförde fusidinsyra, teicoplanin, metronidazol och vankomycin hos patienter med C. difficile-associerad diarré. Metronidazol- och vankomycinregimerna var 500 mg tre gånger dagligen i 10 dagar, och teicoplaninregimen bestod av 400 mg-doser som administrerades två gånger dagligen i 10 dagar efter att ha lösts upp i te. Fusidinsyrabehandlingen beskrevs inte. Effektiviteten var likartad mellan de olika regimerna. Teicoplanin var kliniskt överlägset fusidinsyra när det gäller initial bot (p = 0,042), cytotoxinpersistens (p = 0,001) och återkomstfrekvens (p = 0,001). Teicoplanin var också överlägset metronidazol när det gäller cytotoxinpersistens (p = 0,031). Den kliniska botningsgraden skiljde sig inte signifikant mellan metronidazol-, teicoplanin- och vankomycinregimerna, vilket tyder på att dessa terapier är lika effektiva vid behandling av C. difficile-associerad diarré. I andra prövningar har man dock funnit ökade resistenstal med teicoplanin.

Cholestyramin och colestipol, anjonbyteshartser som ofta används för att behandla hyperkolesterolemi, anses binda toxin B och används som kompletterande behandlingsalternativ för patienter med CDAD. Betydande läkemedelsinteraktioner kan dock förekomma vid deras användning, inklusive bindning och eventuell inaktivering av vankomycin. I en studie fick 12 patienter med antibiotikaassocierad pseudomembranös kolit kolestyramin. Diarréen försvann efter en genomsnittlig period på 2,1 dagar. Forskarna rekommenderade att behandlingen skulle fortsätta i ytterligare 5 dagar efter att diarrén upphört för att förhindra återfall. I en annan studie fick 11 patienter med återkommande CDAD vankomycin och kolestyramin. Alla patienter svarade på behandlingen och var asymtomatiska vid uppföljningen sex veckor senare. Det är inte känt om detta berodde på båda medlen eller om det helt enkelt berodde på stammens vankomycin-känslighet.

En dubbelblind studie som jämförde vankomycin och kolestipolhydroklorid för behandling av postoperativ diarré genomfördes med 63 patienter med C. difficile-infektion. Medan patienterna svarade på vankomycinbehandlingen hade patienter som fick kolestipolmonoterapi inte återkommande diarré eller utrotning av C. difficile.

En annan alternativ behandling med en verkningsmekanism som liknar kolestyramin är tolevamer, en löslig, högmolekylär anjonisk polymer med hög molekylvikt som binder toxinerna A och B. I en randomiserad, kontrollerad klinisk prövning jämfördes effekten av eskalerade tolevamer-doser (1 g tre gånger dagligen eller 2 g tre gånger dagligen under 14 dagar) med vankomycin 125 mg fyra gånger dagligen under 10 dagar för behandling av CDAD. Tolevamer 6 g dagligen hade en kortare mediantid till och en större andel patienter med diarréupplösning jämfört med 3 g dagligen (4,0 dagar och 2,57 % jämfört med 2,5 dagar och 83 %, respektive). Vankomycinbehandling hade dock kortast mediantid till och störst andel diarréupplösning (2,0 dagar och 91 %). Kombinationsbehandling med tidssparad harts och vankomycin används ofta och skulle kunna ha additiva effekter i CDAD-upplösning och toxinclearance.

Nisin, en hämmande polycyklisk peptid som för närvarande används som livsmedelskonserveringsmedel, undersöks som ett potentiellt medel för CDAD-behandling. Det uppvisar betydande in vitro-aktivitet mot C. difficile och har en jämförbar bakteriedödande kinetik med vankomycin. Det har också visats att den förhindrar sporer av Clostridium botulinum att gro, vilket skulle kunna visa sig vara kliniskt användbart om denna aktivitet också visades mot C. difficile-sporer, som är en viktig orsak till kliniska återfall.

Intrakoloniskt vankomycin. Patienter med svår CDAD har framgångsrikt behandlats med intrakoloniska vankomycinpreparat. Intrakoloniskt vankomycin kombineras ofta med oralt eller i.v. metronidazol eller oralt vankomycin. Användning av olika doseringsregimer av intrakoloniskt vankomycin har rapporterats.

En 80-årig man som utvecklade feber, leukocytos, diarré och bukkramper efter att ha fått postoperativt imipenem, ceftazidim och ciprofloxacin fick en intrakolonisk bolusdos av 2 g vankomycin, följt av 100 mg intrakoloniska doser var sjätte timme och en ytterligare 100 mg intrakolonisk dos efter varje vattnig avföring, kombinerat med 125 mg oralt vankomycin fyra gånger dagligen i 14 dagar. Denna patient upplevde en betydande förbättring med kombinationsbehandling. Betydande risker kan dock vara förknippade med intrakolonisk läkemedelsadministrering, t.ex. perforering av inflammerade ställen på grund av införandet av katetrar i kolon.

En annan föreslagen intrakolonisk regim innebär att man ger vankomycin 2 g var 24:e timme efter justering för njurfunktionen. Enskilda doser av 500 mg i 1 L 0,9 % natriumkloridinjektion har använts som retentionsemas med hjälp av en ballongkateter. Patienterna kan också få koloninfusioner efter kolostomier. Transabdominella vankomycininjektioner har också använts för att behandla pseudomembranös kolit.

Kombinationsanvändning av i.v. och intrakoloniskt vankomycin har också dokumenterats. I en fallrapport fick en patient 1 g i.v. vankomycin följt av 1 g/L lavemang var sjätte timme. Symtomen försvann efter 2 dagars behandling och kolit förbättrades efter 7 dagars behandling. Fullständig upplösning av CDAD sågs efter 12 dagars behandling. I teorin elimineras dock i.v. vankomycin i första hand av njurarna. Även om vankomycin finns i tarmen vet man inte om det är tillräckligt för att effektivt behandla CDAD.

Nitazoxanid. FDA har tilldelat nitazoxanid undersökningsstatus för behandling av diarrésjukdomar hos patienter med förvärvat immunbristsyndrom på grund av dess påvisade aktivitet mot C. difficile in vivo och in vitro. McVay och Rolfe jämförde den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för nitazoxanid, vankomycin och metronidazol mot 15 isolat av C. difficile. MIC in vitro var liknande för alla medel, men MIC för nitazoxanid mot isolat i cecalinnehållet i hamster var signifikant förhöjd. Denna skillnad i MIC tycktes inte förändra nitazoxanids aktivitet hos hamstrar som utmanades med C. difficile efter clindamycininducerad cesit. Administrering av nitazoxanid efter utmaningen förhindrade snabb sjukdomsutbrott under behandlingsperioden. Tiden till återfall var kortast med nitazoxanid och längst med vankomycin.

Då vissa prövningar har rapporterat behandlingsmisslyckanden med metronidazol, genomfördes en öppen prövning med nitazoxanid 500 mg två gånger dagligen med 35 CDAD-patienter som inte svarade på behandling med metronidazol. Totalt 26 patienter svarade initialt på behandlingen, varav 7 patienter senare fick återfall i CDAD.

Rifaximin. Rifaximin, ett dåligt absorberat rifamycinderivat som är indicerat för resenärsdiarré orsakad av Escherichia coli, administrerades till åtta kvinnor som hade minst fyra anfall av CDAD efter sin senaste vankomycinbehandlingskur, men innan symtomen återkom. Patienterna fick rifaximin 400-800 mg dagligen i två eller tre delade doser i två veckor. Sju av de åtta patienterna drabbades inte av några ytterligare återfall under uppföljningsperioder som varierade från 51 till 431 dagar. Den åttonde patienten fick en andra rifaximinkur, och även om hennes avföringskultur var positiv för C. difficile med hög MIC rapporterade hon inga ytterligare diarréepisoder vid uppföljningen.

IVIG. Ett annat behandlingsalternativ som behöver undersökas ytterligare är IVIG. Även om det finns tveksamma bevis för att det finns immunitet mot C. difficile-infektion verkar det finnas ett samband mellan ett systemiskt svar på förekomsten av toxin A och CDAD-utveckling. I en jämförelse av patienter som koloniserats med C. difficile hade patienter som förblev asymtomatiska betydligt större ökningar av immunoglobulin (Ig) G mot toxin A i serum än de som utvecklade CDAD (p < 0,001). Därför kan ökade nivåer av antitoxin A IgG resultera i ökat asymtomatiskt C. difficile-bärarskap och minskad progression till CDAD, även om den mekanism som leder till de olika patologiska förloppen är okänd.

FDA har inte godkänt användningen av IVIG för CDAD-behandling. De flesta data som stöder dess användning är begränsade till icke-kontrollerade prövningar och fallrapporter. En retrospektiv analys av patienter med svår CDAD som var berättigade att få IVIG genomfördes där 18 patienter fick en enda dos IVIG på 200-300 mg/kg i kombination med i.v. metronidazol med eller utan vankomycin oralt eller rektalt. Fall matchades med standardbehandling bestående av i.v. metronidazol eller oralt vankomycin eller båda läkemedlen. Inga signifikanta skillnader fanns mellan patienter som fick IVIG med standardbehandling och de som fick enbart standardbehandling. Det är inte känt om detta berodde på det lilla urvalet (18 fallmatchade patienter) eller om en annan IVIG-kurs skulle ha påverkat behandlingen.

En annan studie följde 5 patienter med långvarig eller återkommande C. difficile-infektion, som valdes ut för att få behandling med en genomsnittlig IVIG-dos på 400 mg/kg. Två patienter fick en dos, 2 fick två doser och 1 patient fick totalt sex doser. Alla patienter hade tidigare fått behandling med både metronidazol och vankomycin (medianbehandlingstid, 17 respektive 14 dagar). Två patienter fick också alternativa behandlingar, en med rifampicin och en annan med probiotiska kulturer av Saccharomyces boulardii. C. difficile-infektionen utrotades hos 3 av patienterna inom 11 dagar efter behandlingen. Den fjärde patienten drabbades av en återkommande infektion sex veckor efter behandlingen. Den femte patienten (som fick sex doser) dog till följd av en svårhanterlig infektion.

I en annan studie fick 14 patienter med recidiverande, refraktär eller sekundär till immunosuppression CDAD 150-400 mg/kg IVIG följt av metronidazol eller vankomycin. Av de 14 patienterna upplevde 6 en upplösning av CDAD, 4 fick ett återfall och de övriga 4 avled av olika orsaker. Svaret på IVIG var relativt långsamt och tog 7-13 dagar hos de 6 patienterna med CDAD-resolution.

I separata fallrapporter fick 2 patienter med svår pseudomembranös kolit och misslyckad metronidazolbehandling 200-300 mg/kg IVIG-doser. Båda patienterna uppvisade fullständigt terapeutiskt svar. Screening av immuneglobulinpreparaten med avseende på förekomst av antikroppar mot toxiner A och B var positiv. Detta tyder på att patienter med svårare CDAD kanske inte har tillräckliga mängder endogena antikroppar mot C. difficile-toxiner och att komplettering av dessa antikroppar kan påverka botningsgraden. Ytterligare prövningar, med större effekt och mer standardisering av behandlingsregimen, behövs för att fullt ut utvärdera detta behandlingsalternativ.

Probiotika. Probiotika är levande mikroorganismer som tas oralt och som kan påverka sammansättningen av värdfloran. De tros kunna kolonisera tjocktarmen och konkurrera ut patogener och därmed förebygga tarminfektionssjukdomar och CDAD. Probiotika har använts som ett försök att minska antibiotikaassocierad diarré. Vissa Lactobacillus-arter som delvis ingår i tarmens normalflora, Lactobacillus paracasei och Lactobacillus plantarum, har visat in vitro aktivitet mot C. difficile-stammar. I en liten dubbelblind, placebokontrollerad studie analyserades förmågan hos L. plantarum 299v att behandla återkommande CDAD. Varje patient fick metronidazol utöver placebo eller probiotika. Ett större antal patienter som fick L. plantarum tillsammans med metronidazol fick återkommande symtom än de som fick metronidazol med placebo. Andra studier har genomförts som mäter effekterna av Lactobacillus-arter på CDAD och antibiotikainducerad diarré och har funnit blandade resultat. Huruvida deras användning ger någon nytta är okänt.

S. boulardii probiotiska kulturer har studerats för behandling av initial och återkommande CDAD. Även om verkningsmekanismen är okänd, omfattar föreslagna mekanismer produktion av ett S. boulardii-proteas som katalyserar inaktivering av toxin A-receptorn. I en randomiserad kontrollerad studie med 151 patienter fick 73 stycken två gånger dagligen S. boulardii och 78 stycken placebo. Frekvensen av diarréutveckling i de två grupperna var 1,4 % respektive 9 % (p < 0,05). Av de avföringsprov som samlades in från varje patient med diarré var två prover från placebogruppen positiva för C. difficile.

I en annan studie mättes jästkoncentrationer i avföringsprover från patienter som fick 500 mg två gånger dagligen orala S. boulardii kapslar i fyra veckor och jämförelser gjordes mellan patienter med och utan återfall. Patienter med återfall hade en lägre genomsnittlig kolonibildande enhet per gram (CFU/g) avföringskoncentration jämfört med patienter utan återfall (2,5 × 104 CFU/g jämfört med 1 × 106 CFU/g, p = 0,02). Det bör dock noteras att de insamlade proverna endast var en provtagning och inte en total avföringssamling, vilket kan ha resulterat i olika antal CFU.

Andra studier stöder inte användningen av Saccharomyces probiotika. En studie genomfördes på patienter över 65 år som fick antibiotika under sjukhusvistelse och randomiserade patienterna till att få Saccharomyces species probiotika eller placebo under hela antibiotikabehandlingen. Ingen skillnad fanns i någon av de uppmätta slutpunkterna, inklusive antalet patienter som upplevde vattnig avföring och förekomst av C. difficile-toxin.

Av rapporterna som beskriver kombinationsbehandlingar var den enda studien av betydelse en randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie där patienterna fick behandling med antingen metronidazol eller vankomycin och placebo eller 1 g Saccharomyces-probiotika dagligen i fyra veckor. Även om det inte fanns någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna hos patienter med initial CDAD, kan detta ha berott på ett typ 2-fel. Av de 60 patienterna med återkommande CDAD var det dock betydligt färre patienter som fick Saccharomyces probiotika som inte svarade på behandlingen jämfört med de som fick placebo (p < 0,04). Återigen bör en risk-nytta-analys genomföras innan probiotiska behandlingar sätts in på grund av deras tveksamma effekt och den risk för fungemi som är förknippad med probiotika av Saccharomyces-arter som påvisats i fallrapporter.

Om fallrapporter har förknippat Saccharomyces species probiotika med svampemier, har svampemierna endast en gång visats genom molekylär typning vara identiska med den probiotiska källorganismen. I en retrospektiv analys som genomfördes i Frankrike analyserades de fungemiorsakande organismerna för att fastställa om de var identiska med de organismer som isolerats från kultur. Av de 437 fallen var Saccharomyces den femte vanligaste orsaken och stod för 16 fall. Av de 13 stammar som var tillgängliga för molekylär analys identifierades 12 som S. boulardii och hänfördes till probiotikaanvändning. Detta resultat bör beaktas innan S. boulardii probiotika administreras.

Oligofruktos metaboliseras av fekala bifidobakterier, som koloniserar kolonin och konkurrerar med patogena bakterier. Blandade resultat har erhållits med behandlingsregimer för oligofruktos. Lewis et al. randomiserade 435 patienter över 65 år som behandlades med bredspektrumantibiotika till placebo eller oligofruktos. Patienter som fick oligofruktos hade högre fekala bifidobakteriekoncentrationer än de som fick placebo (p < 0,001). Inga signifikanta skillnader sågs mellan behandlingsgrupperna i fråga om diarréfrekvens, frekvens av C. difficile-infektion och sjukhusvistelsens längd.

I en annan studie av Lewis et al. undersöktes 142 patienter som var infekterade med C. difficile och som fick antibiotikabehandling. Dessa patienter tilldelades slumpmässigt att få oligofruktos eller placebo i 30 dagar. Trettio av patienterna utvecklade återigen diarré i median 18 dagar efter det att behandlingen avslutats. Återfall var vanligare hos de patienter som fick placebo jämfört med de som fick oligofruktos (34,3 % jämfört med 8,3 %, p < 0,001). Sammantaget är oligofruktosets effektivitet tveksam, men det skulle kunna användas i de fall där kliniker anser det terapeutiskt lämpligt, eftersom risken förknippad med denna behandling är låg.

Andra probiotika som studerats för behandling av CDAD och dess recidiv ger blandade resultat. Deras terapeutiska användbarhet är därför i bästa fall tveksam. I en nyligen genomförd metaanalys granskades studier där förebyggande eller behandling av CDAD var det uppmätta resultatet. De samlade uppgifterna hade låg effekt och gav inga tillförlitliga bevis för att probiotika skulle kunna förebygga CDAD. Kontrollerade studier med högre effekt måste genomföras för att visa att probiotika är effektiva i förebyggande syfte för att kunna rekommenderas.