1

En grupp ledd av Chuanhai Cao, PhD, från University of South Florida Health (USF Health), har fokuserat på att övervinna överdriven inflammation och andra komplikationer som hindrar utvecklingen av ett terapeutiskt vaccin mot Alzheimers sjukdom hos personer med nedsatt immunförsvar.

Nu visar en preklinisk studie av dr Cao och kollegor att ett antigenpresenterande dendritiskt vaccin med ett specifikt antikroppssvar mot oligomeriskt Aβ kan vara säkrare och erbjuda kliniska fördelar vid behandling av Alzheimers sjukdom. Vaccinet, som kallas E22W42 DC, använder immunceller som kallas dendritiska celler (DC) laddade med en modifierad Aβ-peptid som antigen.

Studien av Alzheimers musmodell av detta nya undersökningsvaccin publicerades tidigt online den 13 oktober i Journal of Alzheimer’s Disease.

En av de två utmärkande patologierna för Alzheimers sjukdom är härdade avlagringar av Aβ som klumpar ihop sig mellan nervceller (amyloidproteinplack) i hjärnan; den andra är neurofibrillära trassel av tau-protein inuti hjärnceller. Båda leder till skadad neurologisk cellsignalering, vilket i slutändan orsakar uppkomsten av Alzheimers sjukdom och symtom.

”Detta terapeutiska vaccin använder kroppens egna immunceller för att rikta in sig på de giftiga Aβ-molekylerna som ackumuleras på ett skadligt sätt i hjärnan”, säger huvudprövningsledaren dr Cao, som är neurovetenskapsman vid USF Health Taneja College of Pharmacy, USF Health Morsani College of Medicine och universitetets Byrd Alzheimer’s Center. ”Och, vilket är viktigt, det ger starka immunmodulerande effekter utan att framkalla en oönskad, vaccinassocierad autoimmun reaktion hos de åldrande mössen.”

Tyvärr har kliniska prövningar av alla antiamyloidbehandlingar mot Alzheimers sjukdom hittills misslyckats – inklusive den första vaccinprövningen som riktade sig mot Aβ (AN-1792), som avbröts 2002 efter att flera vaccinerade patienter utvecklat inflammation i centrala nervsystemet. ”Inflammation är ett primärt symtom på Alzheimers sjukdom, så varje möjlig behandling med nervinflammation som biverkning är i princip en gasol på elden”, säger dr Cao.

Ett nästa generations anti-amyloidvaccin mot Alzheimers skulle idealt sett producera långvariga, måttliga antikroppsnivåer som behövs för att förhindra att Aβ-oligomerer aggregeras ytterligare till destruktiva Alzheimersplack, utan att överstimulera immunsystemet hos äldre människor, säger dr Cao. Cao tillade.

I den här studien testade forskarna det vaccin de formulerat med hjälp av modifierade Aβ-känsliggjorda dendritiska celler som härstammar från benmärg från möss. Dendritiska celler interagerar med andra immunceller (T-celler och B-celler) för att hjälpa till att reglera immuniteten, inklusive att undertrycka skadliga reaktioner mot friska vävnader.

”Eftersom vi använder dendritiska celler för att generera antikroppar kan detta vaccin samordna både medfödd och förvärvad immunitet för att potentiellt övervinna åldersrelaterade försämringar av immunsystemet”, säger dr Cao. Cao sade.

Studien omfattade tre grupper av transgena (APP/PS1) möss som är genetiskt konstruerade för att utveckla höga nivåer av Aβ och beteendemässiga/kognitiva avvikelser som efterliknar mänsklig Alzheimers sjukdom. En grupp vaccinerades med det undersökta E22W42 DC-vaccinet, en annan fick en endogen amyloid-beta-peptid för att stimulera dendritiska celler (vildtyp-vaccin-gruppen) och den tredje injicerades endast med dendritiska celler som inte innehöll någon Aβ-peptid (DC-kontrollgruppen). En fjärde grupp bestod av obehandlade friska, äldre möss (icke-transgena kontrollgrupp).

En del av studiens resultat:

• Vaccinet bromsade minnesförsämringen hos de transgena Alzheimers-mössen, där mössen i den E22W42 DC-vaccinerade gruppen uppvisade minnesprestanda som liknade den hos de icke-transgena, obehandlade mössen. I ett kognitivt test som kallas radiell armvattenlabyrint uppvisade de E22W42 DC-vaccinerade mössen också betydligt färre fel i arbetsminnet än de möss som injicerats med enbart icke-sensibiliserade dendritiska celler (DC-kontroller). Förlust av arbetsminnet gör det svårt att lära sig och behålla ny information, vilket är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom.
• Ingen signifikanta skillnader hittades i mängden inflammatoriska cytokiner som uppmättes i plasman hos de vaccinerade mössen, jämfört med mängderna hos kontrollmössen. Forskarna drog slutsatsen att E22W42 DC-vaccinet har ”liten potential för att överanstränga immunsystemet.”
• E22W42 DC-vaccinerade möss uppvisade högre nivåer av anti-Aβ-antikroppar både i hjärnan och i blodet än de transgena kontrollmöss som fick dendritiska celler som inte innehöll någon modifierad Aβ-peptid.
• Endast Aβ-peptider med mutationer som införts i T-cellsepitopen (den distinkta ytregionen av antigenet där komplementära antikroppar binder) kan göra de dendritiska cellerna känsliga för att rikta in sig på giftiga oligomeriska former av Aβ, rapporterade forskarna. En stor fördel med E22W42 är att antigenet kan stimulera ett specifikt T-cellsvar som aktiverar immunförsvaret och tysta vissa T-cellsepitoper som är förknippade med ett autoimmunt svar, tillade de.

”Även om det E22W42-sensibiliserade DC-vaccinet utvecklas för patienter med Alzheimers sjukdom kan det potentiellt bidra till att stärka immunförsvaret hos äldre patienter (med andra åldersrelaterade sjukdomar) också”, konstaterade studiens författare.

Dr. Cao genomförde studien tillsammans med medarbetare från Tianjin University of Traditional Chinese Medicine och Michigan State University. Lagets forskning stöddes av bidrag från National Institutes of Health, matchningsmedel från Florida High Tech Corridor och MegaNano Biotech Inc. University of South Florida innehar ett patent som rör E22W42 DC-vaccinteknik.