Översikt över de klassiska histondeacetylasenzymerna och histondeacetylashämmare
Abstract
Den viktiga roll som histondeacetylasenzymerna spelar i regleringen av genuttryck, cellproliferation och överlevnad har gjort dem till attraktiva måltavlor för utveckling av histondeacetylashämmare som läkemedel mot cancer. Suberoylanilidhydroxamsyra (Vorinostat, Zolinza), en strukturell analog till den prototypiska trichostatin A, godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration för behandling av avancerat kutant T-cellslymfom 2006. Detta följdes av godkännandet av den cykliska peptiden depsipeptid (Romidepsin, Istodax) för samma sjukdom 2009. För närvarande pågår ett stort antal histondeacetylashämmare i prekliniska och kliniska prövningar för behandling av hematologiska och solida maligniteter. De flesta av dessa studier är inriktade på kombinationer av histondeacetylashämmare med andra terapeutiska metoder, särskilt konventionella kemoterapier och strålbehandling. Syftet med denna artikel är att ge en översikt över de klassiska histondeacetylasenzymerna och histondeacetylashämmare med tonvikt på potentiella kombinationsbehandlingar.
1. Introduktion
Kromatin är en dynamisk struktur som via många mekanismer, inklusive DNA-metylering och posttranslationella histonmodifieringar, genomgår remodellering för att underlätta metaboliska processer, inklusive transkription, replikation och reparation . En av de väl undersökta posttranslationella histonmodifieringarna är acetylering, som först definierades på 1960-talet . Histonacetylering styrs av två grupper av enzymer, nämligen histonacetyltransferaser (HAT) och histondeacetylaser (HDAC) . HATs katalyserar överföringen av acetyldelen i substratet acetyl-coA till ε-aminogruppen i lysinrester på histoner. Detta neutraliserar histonernas positiva laddning och försvagar deras interaktion med det negativt laddade DNA. Detta resulterar i en mer avslappnad, transkriptionellt tillåtande kromatinkonformation . HDAC-enzymer avlägsnar acetylgrupper från histoner vilket resulterar i ett mer kondenserat, transkriptionellt repressivt kromatintillstånd .
De 18 HDAC-enzymer från däggdjur som hittills har identifierats kategoriseras i två olika grupper. HDAC-enzymerna i klass III, som inkluderar sirtuinerna 1-7, kräver nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) för att deacetylera lysinrester . Dessa enzymer har kopplats till många sjukdomar och till åldrandeprocessen . De återstående 11 enzymerna är vanligtvis kända som de klassiska HDAC-enzymerna och kommer att stå i fokus för den återstående delen av denna artikel . Ett intensivt intresse för funktion och farmakologisk manipulation av dessa enzymer följde snabbt efter den första kloningen och karakteriseringen av de första humana HDAC-enzymerna på 1990-talet . De olika isoformerna av de klassiska HDAC-enzymerna har genomgått en omfattande fylogenetisk analys och delas in i tre olika klasser (figur 1) . Klass 1-enzymer som består av HDAC1, 2, 3 och 8 och som har likheter med jästens transkriptionsregulator RDP3 är främst lokaliserade i kärnan . De uttrycks ubiquitärt och har viktiga funktionella roller i regleringen av cellulär proliferation och överlevnad . Däremot pendlar HDAC-enzymer av klass II, som delar homologi med Hda1 från jäst, mellan cytoplasma och kärna, och de har mer begränsade vävnadsspecifika uttrycksmönster och reglerande funktioner . Enzymer av klass II delas vidare in i klass IIa (HDAC4, 5, 7 och 9; pendlar mellan kärna och cytoplasma) och klass IIb (HDAC6 och 10; huvudsakligen cytoplasmatiska) . Funktionerna hos de olika isoformerna av HDAC-enzymer har nyligen granskats . Av särskilt intresse är HDAC6, ett viktigt cytoplasmatiskt deacetylas som har karakteriserats relativt väl, åtminstone delvis på grund av arbetet med tubacin, en specifik hämmare . Många icke-histonproteiner som är måltavlor för HDAC6 har identifierats, bland annat α-tubulin, cortactin, andra chaperoner och peroxiredoxiner . En viktig roll i cellulär proliferation och överlevnad har gjort HDAC6 till ett viktigt mål för cancerbehandling. Nya rön har visat på kombinerade cytotoxiska och apoptotiska effekter av den specifika HDAC6-hämmaren tubacin tillsammans med konventionella kemoterapeutika i cancerceller men inte i normala celler . Vidare har det visats att HDAC6 är en viktig måltavla för skydd och regenerering efter skador i det centrala nervsystemet . HDAC11 är den enda medlemmen i klass IV som har likheter med både klass I- och klass II-enzymer . Nya bevis tyder på att HDAC11 har immunmodulerande roller .
Utvecklingsmässigt förhållande mellan de klassiska histondeacetylasenzymerna (HDAC). HDAC-superfamiljen bildar evolutionärt distinkta grupper enligt deras sekvenshomologi till jäst. Enzymerna i klass I har likheter med jäst, reducerat kaliumberoende-3 (Rpd3), och består av HDAC1, 2, 3 och 8. Rpd3 är mest homolog till HDAC1 och HDAC2. Klass II HDACs delar homologi med jäst, histondeacetylas-1 (Hda1), och enzymerna i denna klass bildar två separata underklasser. Klass IIa består av HDAC4, 5, 7 och 9. Klass IIb består av HDAC6 och 10. Hda1 är närmast släkt med HDAC6. Det fylogenetiska trädet visar att HDAC11 inte delar tillräcklig homologi med HDAC:er i klass I eller II och bildar därför klass IV och delar viss identitet med både Rpd3 och Hda1. Procentandelen av HDAC:s aminosyrasekvensidentitet/likhet med Rpd3 eller Hda1 anges inom parentes. För HDAC11 anges sekvensidentitet/likhet med Hda1 och med Rpd3 inom parentes. HDAC:erna har en bevarad deacetylasdomän (DAC) med C- och N-terminala svansar representerade som svarta linjer. Kärnlokaliseringssignaler, myocyte enhancer factor-2- (MEF2-) bindningsdomäner och 14-3-3 chaperonbindande motiv med serinfosforyleringsställen visas. Antalet aminosyrarester i den längsta isoformen av varje HDAC visas till höger, och den kromosomala platsen för varje HDAC visas inom parentes. H. sapiens: Homo sapiens, S. cerevisiae: Saccharomyces cerevisiae; SE14: Ser-Glu-innehållande tetradekapeptidrepeter; ZnF: ubiquitinbindande zinkfingerdomän. Anpassat från .
2. Histondeacetylashämmare
Flera olika strukturella grupper av föreningar är kända för att ha HDAC-hämmande aktivitet. Den mest undersökta HDAC-hämmaren är den prototypiska hydroxamsyran trichostatin A . Trichostatin A är ett potent svampdödande antibiotikum som isolerades från en metabolit från Streptomyces hygroscopicus . Det är en potent HDAC-hämmare med brett spektrum och cellfria tester visar på en relativt hög affinitet för alla enzymer i klasserna I, II och IV . Ett annat exempel på en hydroxaminsyra är den kliniskt tillgängliga suberoylanilidhydroxamsyran (SAHA, Vorinostat, Zolinza) . I likhet med trichostatin A är SAHA en potent HDAC-hämmare med brett spektrum. Med tanke på dess potenta anticancereffekter och gynnsamma terapeutiska fönster godkändes SAHA av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för behandling av avancerat kutant T-cellslymfom (CTCL) 2006 . Andra hydroxamsyror som för närvarande är föremål för kliniska prövningar är belinostat (PXD101), panobinostat (LBH589) och givinostat (ITF-2357) . Denna klass av föreningar har HDAC-hämmande aktivitet i det nanomolära till låga mikromolära området .
De cykliska peptiderna som inkluderar trapoxin och depsipeptid är också potenta HDAC-hämmare. Depsipeptid (Romidepsin, Istodax) har också godkänts av FDA för behandling av CTCL 2009 . På samma sätt är bensamiderna, däribland entinostat (MS-275, SNDX 275) och MGCD0103, potenta HDAC-hämmare med aktivitet i det låga mikromolära området . Den minst potenta klassen av HDAC-hämmare är de alifatiska syrorna som har en aktivitet i det millimolära området . I denna grupp ingår valproinsyra, en förening som har använts flitigt i kliniken som ett antiepileptiskt läkemedel . Vi har använt ett annat exempel på en alifatisk syra, natriumbutyrat, för att belysa de cancerbekämpande effekterna av histondeacetylashämmare (figur 2).
Översikt över de biologiska effekterna av histondeacetylashämmare (HDAC-hämmare) i maligna och transformerade celler, med natriumbutyrat (NaB) som exempel. (a) Förenklad schematisk representation av de molekylära vägar som står för den kliniska potentialen hos HDAC-hämmare i cancerterapi. Histonernas acetyleringsstatus regleras av de motsatta verkningarna av histonacetyltransferaser (HATs) och HDACs. HDAC-hämmare förmedlar anticancereffekter genom histonhyperacetyleringsmedierade förändringar (Δ) i uttrycket av vissa gener och genom att direkt interagera med ett flertal viktiga intracellulära icke-histonproteiner, inklusive α-tubulin, värmeskocksprotein 90 och Ku70. HDAC-hämmare resulterar i transkriptionell aktivering och repression av 2-20 % av generna; några av dem är förknippade med differentiering, cellcykelstopp, apoptos, tillväxthämning och celldöd samt hämning av cancercellers migration, invasion och angiogenes. (b) Biologiska effekter av natriumbutyrat (NaB) i cancerceller och normala celler. (i) Natriumbutyrat orsakar hyperacetylering av histoner i H9c2 hjärtmuskelceller. Cellerna differentierades med 10 nM all-trans-retinoic acid i 7 dagar i media med lågt serum, före 24 timmars inkubation med 2 och 5 mM natriumbutyrat. Totala celllysat immunoblottas för acetylerat histon H3, och omodifierat histon H3 användes som laddningskontroll. (ii) Natriumbutyrat orsakar minskad cellviabilitet i K562 mänskliga erytroleukemiska celler och H9c2 hjärtmuskelceller. Cellerna behandlades med de angivna koncentrationerna av natriumbutyrat i 24 timmar, och den relativa cellviabiliteten mättes med hjälp av testkitet Cell Titer blue (Promega). (iii) Natriumbutyrat inducerar apoptos i K562-celler. Cellerna behandlades med 10 mM natriumbutyrat i 24 timmar och caspase 3/7-aktiviteten mättes med hjälp av Apo-ONE Homogeneous (Promega) assay kit. (iv) Natriumbutyrat får K562-celler att stanna i G1-fasen av cellcykeln. Obehandlade celler (överst) och celler som behandlades med 5 mM natriumbutyrat (nederst) i 24 timmar färgades med propidiumjodid och cellcykelfördelningen undersöktes med flödescytometri.
Brytfattningsvis resulterar HDAC-hämmare i en ackumulering av hyperacetylerade histoner och har visats förändra uttrycket av cirka 2-20 % av generna i maligna cellinjer . HDAC-hämmare har totalt sett visat sig minska cellproliferationen, inducera celldöd, apoptos och differentiering, orsaka cellcykelstopp (G1 vid lägre koncentrationer och både G1 och G2/M vid relativt höga koncentrationer) samt minska migration, invasion och angiogenes i maligna och transformerade cellinjer . Effekterna av HDAC-hämmare är mycket mindre uttalade, med minst en faktor 10, i normala celler, vilket utgör grunden för deras kliniska användbarhet vid cancer . För att potentiellt förbättra det terapeutiska indexet för HDAC-hämmare i cancerbehandling har klass-selektiva eller isoform-specifika föreningar föreslagits. I detta sammanhang är isoformspecifika tubacin och PC-34051, som selektivt hämmar HDAC6 respektive HDA8, exempel på detta. Båda föreningarna har nyligen visat sig ha anticancereffekter . Frågan om selektivitet är dock fortfarande kontroversiell och det finns argument som tyder på att de pleiotropa effekterna av HDAC-hämmare med brett spektrum, som i allmänhet tolereras väl, kan vara fördelaktiga för cancerbehandling med tanke på de maligna cellernas heterogenitet och anpassningsförmåga. Det är dock allmänt accepterat att selektiva föreningar sannolikt kommer att vara mer fördelaktiga för icke-onkologiska tillämpningar av HDAC-hämmare som potentiellt omfattar behandling av hjärthypertrofi, astma och olika neurodegenerativa sjukdomar .
3. Kombinationsbehandlingar med histondeacetylashämmare
Och även om de har inneboende anticancereffekter är det allmänt accepterat att HDAC-hämmare kommer att vara mest effektiva när de används i kombination med andra cancermodaliteter. Det finns många kombinationer som för närvarande genomgår preklinisk och klinisk utvärdering. Det rör sig bland annat om kombinationer med metyltransferashämmare, t.ex. azacitidin, receptormedierade cytotoxiska medel, t.ex. retinsyra, och fototerapi . För att belysa fördelarna och den potentiella komplexiteten kommer vi här att fokusera på kombinationer av HDAC-hämmare med konventionella antracyklin-kemoterapeutika och strålbehandling (figur 3).
(a)
(b)
(a)
(b)
Molekylära vägar som förklarar de additiva och/eller synergistiska effekterna av kombinationer av HDAC-hämmare med kemoterapeutika eller strålning. (a) Förenklad schematisk framställning. Additiva och/eller synergistiska cytotoxiska effekter vid användning av kombinationer av HDAC-hämmare och kemoterapeutika kan vara resultatet av histonacetyleringsmedierade förändringar i kromatinkonformationen i sig (särskilt i de fall då kombinationer med DNA-riktade läkemedel, t.ex. antracykliner, som kräver tillgänglighet till DNA, används). På samma sätt kan HDAC-hämmare förstärka de cytotoxiska effekterna av joniserande och ultraviolett (UV) strålning genom att öka DNA:s tillgänglighet till skador. Ytterligare en mekanism inbegriper HDAC-medierad reglering av gentranskription – särskilt minskat uttryck av gener för Ku70, Ku86, DNA-PKcs och Rad51, som är nyckelkomponenter i reparationsvägarna för dubbelsträngsbrott. Paradoxalt nog har HDAC-hämmare visat sig skydda mot effekterna av joniserande strålning in vivo genom att minska uttrycket av inflammatoriska cytokiner som tumörnekrosfaktor, TNF-α, och fibrogena tillväxtfaktorer som TGF-β1 och TGF-β2. (b) Trichostatin A (TSA) förstärker DNA-skador inducerade av DNA-målinriktade fototerapeutiska medel (UVASens), joniserande strålning och kemoterapeutiska medel. I det visade exemplet bedömdes bildandet av DNA-dubbelsträngsbrott genom färgning för γH2AX-foci. Cellerna behandlades med 1 μM TSA i 24 timmar före en timmes inkubation med 0,1 μM UVASens. Cellerna bestrålades sedan med 10 J/m2 UVA och inkuberades i ytterligare en timme före färgning för γH2AX. Lämpliga kontroller med 10 J/m2 och endast UVASens visas också. I separata experiment behandlades cellerna med 1 μM TSA i 24 timmar före bestrålning med 2 Gy (137Cs). Cellerna färgades för γH2AX-foci en timme efter bestrålning. I andra experiment behandlades cellerna med 1 μM TSA i 24 timmar före en timmes inkubation med 1 μM doxorubicin. Cellerna tvättades och inkuberades i ytterligare 24 timmar före färgning för γH2AX.
Antracyklinerna, typiska för daunomycin och dess strukturella analog doxorubicin, är kemoterapeutika för cancer i första linjen med en klinisk historia som sträcker sig över mer än 50 år . De är välkända DNA-interkalatorer och topoisomeras II-enzymhämmare. Anthracykliner har en verkningsmekanism som innebär att RNA-syntesen hämmas, att reaktiva syrearter bildas och att DNA-skador ackumuleras, inklusive de särskilt dödliga DNA-dubbelsträngsbrotten . En mängd studier har visat att HDAC-hämmare kan förstärka de cytotoxiska effekterna av antracykliner. Trichostatin A har till exempel visat sig öka den doxorubicininducerade apoptosen och celldöden i mänskliga erytroleukemiska K562-celler, anaplastiskt sköldkörtelkarcinom och A549 alveolära adenokarcinomceller . På samma sätt har SAHA och valproinsyra visat sig öka maligna cellers känslighet för effekterna av doxorubicin . HDAC-hämmare inducerar histonhyperacetylering, vilket resulterar i en mer öppen transkriptionellt tillåtande kromatinkonformation, ett fenomen som har verifierats genom MNase digestionsanalyser . Dessutom har det visats att HDAC-hämmare ökar antalet bindningsställen och även affiniteten hos dessa ställen för antracykliner i acetylerat kromatin . Därför kan man spekulera i att HDAC-hämmare kan öka den antracyklininducerade celldöden, åtminstone delvis, genom att förändra kromatinarkitekturen. HDAC-inhibitorer förmedlar dock också förändringar i genuttryck och ändring av funktionen hos substrat som inte är histoniska substrat, vilket framhålls i studier med isoforms-selektiva hämmare .
Den additiva och/eller synergistiska cytotoxiska effekten ligger till grund för de kliniska prövningar där kombinationer av histondeacetylashämmare och antracykliner används för olika maligniteter . Potentiella komplikationer har dock identifierats. Det har t.ex. visat sig att depsipeptid uppreglerar MDR1-genen i leukemiceller, vilket leder till resistens mot doxorubicin . Det är välkänt att uttrycket av den MDR1-kodade P-glykoproteinpumpen resulterar i multiresistens mot flera läkemedel, vilket är ett stort kliniskt problem inom onkologin, och ytterligare studier har visat att det finns en potential för att upphäva repressionen av MDR1-genen i maligna celler med hjälp av en rad olika HDAC-hämmare. Däremot har andra nyare studier indikerat att HDAC-hämmare kan undertrycka uttrycket av ABC-transportörer vilket understryker att denna fråga kräver ytterligare klargörande .
En annan potentiell komplikation vid användning av HDAC-hämmare är hjärttoxicitet. Studier har visat att HDAC-hämmare med brett spektrum kan ha kardiotoxisk aktivitet i sig . Ytterligare studier har visat att förbehandling med HDAC-hämmare potentierar de DNA-skadande och cytotoxiska effekterna av doxorubicin i cellodlingssystem . Det är väl känt att den dosbegränsande biverkan av antracykliner är irreversibel hjärttoxicitet på grund av generering av reaktiva syrearter, inklusive skadliga hydroxylradikaler och väteperoxid . Kardiomyocyter är särskilt känsliga eftersom de har relativt låga nivåer av superoxidjoner och väteperoxidavgiftande enzymer jämfört med andra celltyper . Studier med hypertrofiska reaktioner och induktion av DNA-dubbelsträngsbrott som slutpunkter har visat att HDAC-hämmarna med brett spektrum, trichostatin A, valproinsyra och natriumbutyrat, förstärker effekterna av doxorubicin . På samma sätt belyser in vivo-studier kontroverserna kring HDAC-hämmarnas biologi i hjärtat. Nya rön visar till exempel att trichostatin A och valproinsyra skyddar mot belastnings- och agonistinducerad hjärthypertrofi in vivo . Motsvarande resultat visar dock att trichostatin A förvärrar högerkammarens dysfunktion inducerad av pulmonell artärbandning hos råttor . Med tanke på dessa potentiella komplikationer kan kombinatoriska effekter av mer selektiva eller isoformspecifika HDAC-hämmare med konventionella terapier ge en terapeutisk fördel. I detta sammanhang har en nyligen genomförd studie visat att den HDAC6-selektiva föreningen tubacin potentierar effekterna av doxorubicin och etoposid i transformerade cellinjer . Ytterligare utvärderingar i denna riktning väntas.
4. Kombination av histondeacetylashämmare med strålbehandling
Främre studier visade att den kortkedjiga fettsyran natriumbutyrat förstärker tjocktarms- och näshalscancercellernas cytotoxiska effekter av joniserande strålning . Även om en ovanlig mekanism användes för att beskriva effekten, visade en ytterligare studie att den prototypiska HDAC-hämmaren, trichostatin A, också ökar strålningskänsligheten hos maligna celler . Ytterligare studier har bekräftat dessa resultat och visat att praktiskt taget alla HDAC-hämmare med brett spektrum, inklusive trichostatin A, SAHA, depsipeptid, natriumbutyrat, fenylbutyrat, tributyrin och valproinsyra, förstärker den strålningsinducerade celldöden i maligna celler . Vid relativt höga koncentrationer av HDAC-hämmare har dosmodifikationsfaktorer (förhållandet mellan strålningsdoser i HDAC-inhibitorbehandlade och obehandlade celler som ger samma överlevnadsnivå) på ~2 observerats . Vid dessa högre koncentrationer har det spekulerats att HDAC-hämmarna kan förklara den strålningskänsliga effekten genom cellcykelstopp (G1 och G2), hämning av DNA-syntesen och induktion av apoptos. Vid relativt lägre koncentrationer av HDAC-hämmare observeras också en strålningskänslig effekt. Ett antal studier har fastställt ett samband mellan HDAC-hämning och proteiner som är involverade i signalkaskader som svar på DNA-skador . Sammanfattningsvis kan de strålningskänsliga effekterna av HDAC-hämmare inbegripa följande mekanismer. För det första förändrar histonhyperacetylering kromatinarkitekturen vilket resulterar i en mer öppen kromatinbekräftelse, som kan vara mer mottaglig för inledande strålningsinducerad DNA-skada. Vidare kan HDAC-hämmare interagera med viktiga signaltransduktionsproteiner som är involverade i DNA-skadereaktionsvägar. Slutligen har HDAC-hämmare visat sig reglera transkriptionen av gener som är involverade i DNA:s reparationsväg för dubbelsträngsbrott. Det har till exempel visats att förbehandling med SAHA dämpar den strålningsinducerade ökningen av DNA-reparationsproteinerna Rad51 och DNA-PKcs . På samma sätt har natriumbutyrat visat sig minska uttrycket av DNA-reparationsproteinerna Ku70, Ku86 och DNA-PKcs i melanomcellinjer . Dessutom har man genom att använda bleomycin, doxorubicin och etoposid för att inducera DNA-dubbelsträngsbrott, vilket bedöms genom ackumulering av γH2AX-foci, visat att histondeacetylashämmare riktar in sig på Ku70-acetylering, vilket resulterar i sensibilisering .
I samband med kombinationer med strålbehandling är valproinsyra, som har en lång klinisk historia vid behandling av epilepsi, viktig . Prekliniska studier har visat att HDAC-hämmaren sensibiliserar humana gliomcellinjer för effekterna av joniserande strålning (röntgenstrålar) både in vitro och in vivo . Som nyligen granskats har valproinsyra kombinerats med det alkylerande medlet temozolomid och strålning för potentiell behandling av glioblastoma multiforme. Strategin utvärderas för närvarande i en klinisk fas II-studie.
5. Radioprotektiva effekter av histondeacetylashämmare
Paradoxalt sett tyder nya bevis på att HDAC-hämmare har radioprotektiva effekter. Tidiga studier visade att förbehandling med fenylbutyrat ger en blygsam strålskyddande effekt i mänskliga normala celler och cancerceller . Ytterligare studier visade att fenylbutyrat skyddar mot hudstrålningssyndrom in vivo . De strålskyddande egenskaperna hos HDAC-hämmare tros inbegripa repression av inflammatoriska cytokiner (t.ex. interleukin- (IL-) 1, IL-8, tumörnekrosfaktor- (TNF-)α) och fibrogena tillväxtfaktorer (t.ex. transformerande tillväxtfaktor- (TGF-)β) . Dessa är kända för att vara involverade i den inflammatoriska reaktionen på strålning och särskilt långvarig utsöndring av TNF-α och TGF-β från epitel-, endotel- och bindvävsceller är inblandade i det kutana strålningssyndromet . Förutom fenylbutyrat har de breda HDAC-hämmarna trichostatin A och valproinsyra visat sig skydda mot strålningsinducerad hudskada och mot strålningsinducerad dödlighet hos möss . Dessa effekter var också korrelerade med minskat uttryck av TNF-α, TGF-β1 och TGF-β2 . Ytterligare forskning i denna riktning med fenylbutyrat har visat att HDAC-hämmaren kan skydda möss från akut γ-strålningsinducerad dödlighet. Effekterna korrelerade med en dämpning av DNA-skador och apoptos . Det är intressant att notera att profylaktisk och postirradiell administrering av fenylbutyrat gav strålskydd, vilket ger intressanta potentiella kliniska tillämpningar. Profylax skulle vara lämpligt vid strålbehandling före exponering för bestrålning, och posttirradiationsadministrering skulle vara lämpligt vid oavsiktlig strålningsexponering.
6. Slutsatser
HDAC-hämmare har framträtt som en viktig ny klass av terapeutiska medel mot cancer. Även om de har potenta cytotoxiska och apoptotiska effekter ensamma, förväntas de vara mest användbara när de används i kombination med andra cancermodaliteter. Detta återspeglas i majoriteten av de pågående kliniska prövningarna, som huvudsakligen omfattar kombinationer av HDAC-hämmare med konventionella kemoterapeutika och strålbehandling. En viktig fråga på området är fortfarande om klasselektiva eller isoformspecifika föreningar kommer att ha större terapeutisk effekt än de klassiska HDAC-hämmarna med brett spektrum. HDAC-hämmare med brett spektrum har pleiotropa cancerbekämpande effekter, vilket kan vara fördelaktigt med tanke på de maligna cellernas heterogenitet och anpassningsförmåga. Å andra sidan kan klass- eller isoform-selektiva föreningar erbjuda ett större terapeutiskt fönster med minskade off-target-effekter. För närvarande pågår en intensiv forskning som syftar till att ytterligare förstå HDAC-enzymernas funktion, och det finns en ökande tillgång till mer specifika föreningar. Det förväntas därför att frågan om selektivitet kommer att klargöras, vilket kanske öppnar ytterligare möjligheter för klinisk tillämpning av denna klass av föreningar.
Interessentkonflikter
Både K. Ververis och T. C. Karagiannis förklarar att de inte har några direkta ekonomiska förbindelser med de kommersiella identiteter som nämns i denna artikel som skulle kunna leda till en intressekonflikt.
Acknowledgments
Stödet från Australian Institute of Nuclear Science and Engineering är erkänt. T. C. Karagiannis har fått utmärkelser från AINSE. Epigenomic Medicine Laboratory stöds av National Health and Medical Research Council of Australia. K. Ververis stöds av ett Baker IDI-stipendium för doktorander. Den här artikeln fick delvis stöd från den viktorianska regeringens program för stöd till operativ infrastruktur. Författarna vill tacka för användningen av de anläggningar som tillhandahålls av Monash Micro Imaging vid AMREP och särskilt för experthjälp från doktorerna Stephen Cody och Iśka Carmichael.
Leave a Reply