Sehen Sie sich die aktuellen Artikel an

Abstract

Das Glioblastom (GBM) ist nach wie vor eine unheilbare Krankheit mit einer schlechten Gesamtüberlebensrate. Trotz umfangreicher Forschung in klinischen Studien ist Temozolomid nach wie vor das einzige Therapeutikum, das in den letzten 50 Jahren das Überleben der Patienten verbessert hat. Und das, obwohl es die mediane Überlebenszeit nur um bescheidene 2,5 Monate verlängert hat. Die Resistenz gegen herkömmliche Therapien ist zu einem Markenzeichen des GBM geworden, was auf seine komplexe und unbestimmte molekulare Landschaft zurückzuführen ist. Studien deuten nun darauf hin, dass das GBM eine Erkrankung mit genetischen Subtypen ist und maßgeschneiderte Therapieansätze erfordert. Weitere Strategien für die GBM-Behandlung zielen auf die tumorassoziierte Neovaskularisierung ab. Während frühe Versuche, die Vaskularisierung des Tumors mit Anti-VEGF abzuschwächen, nicht erfolgreich waren, konzentrieren sich die Studien nun auf andere angiogene Faktoren und neue Mechanismen der Neovaskularisierung, die noch erforscht werden müssen. Eine Verlagerung hin zum Verständnis der molekularen und biologischen Mechanismen der GBM-Pathogenese stellt eine vielversprechende neue Strategie für die Behandlung dar. Hier werden einige der wichtigsten Entwicklungen im Bereich der genetischen Profilerstellung und der Anti-Neovaskularisierungstherapie vorgestellt.

Einführung

Das Glioblastom (GBM) ist das häufigste Gliom und eine der schwächsten menschlichen Krebsarten. Obwohl relativ selten, ist das GBM mit einer unverhältnismäßig hohen Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung verbunden, wobei die mediane Überlebenszeit aufgrund des unvermeidlichen Wiederauftretens des Tumors nur 12-15 Monate beträgt. Klinisch gesehen handelt es sich bei den meisten Patienten um ein de novo primäres GBM (~90 %), nur wenige Patienten entwickeln sich aus einem Gliom niedrigeren Grades zu einem sekundären GBM. Die histopathologische Untersuchung von primärem und sekundärem GBM ist weitgehend ununterscheidbar, obwohl das sekundäre GBM in der Regel in jüngerem Alter diagnostiziert wird und mit einer günstigeren Prognose verbunden ist. Die Unterscheidung zwischen den klinischen Erscheinungsbildern ist in erster Linie auf unterschiedliche molekulare Signaturen zurückzuführen, von denen man annimmt, dass sie die Tumorgenese der einzelnen Subtypen bestimmen. Trotz dieser klinischen und molekularen Unterschiede werden alle Patienten mit der gleichen aggressiven Standardtherapie behandelt, die bei neu diagnostiziertem GBM aus maximaler Resektion, gleichzeitiger Chemostrahlung und adjuvanter Chemotherapie auf Temozolomidbasis besteht. Der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Status wird routinemäßig durchgeführt, um das Ansprechen eines Patienten auf Temozolomid zu beurteilen, wobei Patienten, denen diese Methylierung fehlt, nur minimale bis gar keine Vorteile haben. Obwohl jüngere Patienten und sekundäre GBM-Fälle deutlich besser auf die Standardtherapie ansprechen, hängt das Ansprechen auf die Behandlung weitgehend von der genetischen Beschaffenheit des Tumors ab.

Bewertung der Ansätze in der Glioblastom-Therapieforschung

Nach mehr als einem Jahrhundert GBM-Forschung gab es nur wenige Fortschritte in der GBM-Behandlung. Jüngste Verbesserungen der chirurgischen Techniken und der bildgebenden Verfahren haben die Tumorbehandlung und die Entscheidungsfindung bei der Behandlung verbessert, aber nur minimale Auswirkungen auf das Überleben der Patienten gehabt. Selbst das Chemotherapeutikum Temozolomid, das gemeinhin als der bedeutendste Durchbruch der letzten 50 Jahre angesehen wird, hat bei optimaler Standardbehandlung eine geringfügige mediane Überlebensverlängerung von 2,5 Monaten gebracht. In der klinischen Praxis erhalten die meisten Patienten aufgrund schlechter prognostischer Faktoren und der Besorgnis über die Zytotoxizität der Chemotherapie, insbesondere bei älteren Patienten, nicht die vollständige Standardbehandlung. Für neu diagnostizierte GBM gibt es alternative, von der FDA zugelassene Behandlungsmethoden, einschließlich der Verwendung von Nitrosoharnstoffen, deren Einsatz jedoch ohne etablierten Behandlungsstandard umstritten bleibt. Der Mangel an Fortschritten in der GBM-Therapie hat zu umfangreichen klinischen Studien geführt, um neue therapeutische Ansätze zu ermitteln. Die Ergebnisse dieser Studien waren nicht ermutigend, wobei Temozolomid das einzige Therapeutikum war, das klinische Wirksamkeit zeigte. Die geringe Entdeckungsrate bei den klinischen Versuchen lässt sich weitgehend auf die komplexe Biologie des GBM zurückführen, die eine hohe Refraktärität gegenüber unspezifischen Standardbehandlungen aufweist. Es besteht die Notwendigkeit, von klinischen Studien auf der Grundlage von Chemotherapien abzurücken, die nicht auf die zugrunde liegende Ätiologie der Krankheit eingehen und in der Regel mit einer hohen Toxizität für die Patienten verbunden sind. Jüngste Entdeckungen prognostischer Faktoren für Patienten zeigen, wie wichtig die Pathophysiologie des GBM für das Ansprechen auf die Behandlung ist. Der Erfolg solcher Ansätze hat sich bei Therapien gezeigt, die auf HER2-amplifizierten Brustkrebs, chronische myeloische Leukämie (CML) mit BCR-ABL-Translokation, BRAF-mutierte Melanome und andere krebsspezifische Tumorpromotoren abzielen. Durch die gezielte Beeinflussung von Signalwegen, die das Fortschreiten des GBM fördern, besteht die Möglichkeit, sinnvolle klinische Reaktionen zu erzielen, ohne die Lebensqualität der Patienten zu beeinträchtigen.

Genomische Veränderungen definieren das Glioblastom

Eine frühe genomweite Profilierung des GBM zeigte eine bemerkenswerte genomische Heterogenität innerhalb des Tumors, was auf die Existenz molekularer Unterklassen hindeutet, die sich klinisch auf die Behandlung auswirken könnten. Die Gruppe Cancer Genome Atlas (TCGA) machte sich daran, die genomische Landschaft des GBM umfassend zu charakterisieren und die wichtigsten krebsverursachenden genomischen Veränderungen zu identifizieren. In der Studie wurden neben p53- und RB-Mutationen auch wichtige Veränderungen im Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)/RAS/PI3K-Signalweg festgestellt. Aktivierende EGFR-Mutationen oder -Amplifikationen waren die häufigste Veränderung, die in 57,4 % der GBM-Fälle festgestellt wurde, und haben als primäre Triebkraft für die Tumorproliferation und das Überleben großes Interesse geweckt. Darüber hinaus weisen 50 % der GBM-Tumoren mit einer EGFR-Amplifikation eine EGFR-Variante (EGFRvIII) mit einer In-Frame-Deletion der Exons 2-7 auf, die zu einer konstitutiven Aktivierung und verstärkten RAS/PI3K-Signalübertragung führt. Mutationen in PI3K (25,1 %) und Deletionen/Mutationen in PTEN (41 %) wurden ebenfalls häufig gefunden und schließen sich Berichten zufolge gegenseitig aus, wobei 59,4 % der GBM das eine oder das andere aufweisen. Diese genomischen Veränderungen bestätigen eine starke Assoziation zwischen RTK/RAS/PI3K-Signalwegen und der Tumorentstehung.

Das TCGA-Forschungsnetzwerk identifizierte auch Mutationen im p53-Signalweg, nämlich Amplifikation von MDM1/2/4 (15,1%) und homozygote Deletion oder inaktivierende Mutationen in TP53 (27,9%). Im RB-Signalweg wurden homozygote Deletionen oder inaktivierende Mutationen in CDKN2A/CDKN2B (61 %), RB1 (7,6 %) und Amplifikation von CDK4/6 (15,5 %) gefunden. Insgesamt wurden in 90% der Fälle Signalveränderungen im RTK/RAS/PI3K-Signalweg, in 86% der Fälle im p53-Signalweg und in 79% der Fälle im RB-Signalweg gefunden, was auf eine gemeinsame genetische Komponente bei den meisten GBM-Tumoren hindeutet.

Die Identifizierung von IDH-Mutationen bei GBM ermöglichte eine Unterscheidung zwischen dem, was bis dahin nur als histopathologisches primäres und sekundäres GBM identifiziert worden war. IDH1-Mutationen wurden in über 80 % der Gliome vom Grad II und III identifiziert und blieben bei der Transformation in sekundäres GBM erhalten. Im Gegensatz dazu sind IDH-Mutationen bei primären GBM selten und treten in weniger als 5 % der Fälle auf, wobei sie meist mit einem jüngeren Alter und einem genetischen Profil assoziiert sind, das dem sekundärer GBM ähnlicher ist. Man geht davon aus, dass IDH-Mutationen ein früher Auslöser der Tumorentstehung sind und dass das Fortschreiten zur sekundären GBM weitere genomische Veränderungen erfordert. Die meisten sekundären GBM-Fälle weisen IDH1- und TP53-Mutationen auf, während primäre GBM meist mit einer EGFR-Amplifikation und einem Verlust der PTEN-Funktion einhergehen. Diese molekulare Charakterisierung wurde auf vier GBM-Subtypen ausgeweitet: proneurales, neurales, klassisches und mesenchymales GBM, wobei jeder Subtyp seine eigene spezifische Differenzierungslinie und sein eigenes prognostisches Ergebnis aufweist. Während diese Erkenntnisse eine einzigartige Möglichkeit für eine individualisierte, subtypspezifische Therapie darstellen, haben neuere Studien über eine proneurale-mesenchymale Verschiebung nach Bestrahlung berichtet, die zur Radioresistenz beiträgt. Die inhärente Plastizität des GBM macht die Notwendigkeit einer individualisierten Behandlung deutlich und zeigt einige der Grenzen der derzeitigen klinischen Studien auf. Durch die Identifizierung behandlungsbedingter genetischer Veränderungen könnten die Patienten eine adaptive und spezifisch zugeschnittene Therapie mit verbesserten klinischen Ergebnissen erhalten.

Die Identifizierung mehrerer genetischer Signalwege für die GBM-Tumorgenese unterstreicht die Komplexität der Krankheit und die Hindernisse bei der Behandlung. Während die derzeitige Diagnose und Behandlung unabhängig vom molekularen Subtyp Standard ist, muss die erfolgreiche Entwicklung neuer therapeutischer Ziele die intrinsischen zellulären Unterschiede berücksichtigen, die das GBM-Verhalten regulieren.

Erforschung der Neovaskularisierung als therapeutisches Ziel

GBM-Tumore gehören zu den am stärksten vaskularisierten aller soliden Malignome und unterscheiden sich von Tumoren niedrigeren Grades durch Nekrose und mikrovaskuläre Hyperplasie. Diese histopathologische Klassifizierung ist unabhängig von der Morphologie der Tumorzellen und hat eine hohe prognostische Aussagekraft, was darauf hindeutet, dass sie mechanistisch mit der Tumorprogression zusammenhängt. Tumore benötigen für ihr Wachstum und ihr Überleben eine angemessene Blutversorgung, weshalb die Neovaskularisierung ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt. Die gezielte Beeinflussung abnorm aktivierter Tumorgefäße hat den zusätzlichen Vorteil, dass viele mit der Chemotherapie verbundene Probleme wie Tumorresistenz, hohe Zytotoxizität und mangelnde Effizienz der Verteilung überwunden werden können. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse an der Erforschung der Angiogenese, die als Schlüsselvermittler der mikrovaskulären Hyperplasie bei allen Formen von vaskulärem Krebs gilt.

Der Erfolg der antiangiogenen Therapie bei metastasierendem Kolorektalkarzinom beschleunigte die FDA-Zulassung von Bevacizumab (Avastin®) im Jahr 2009 für den Einsatz bei GBM im Anschluss an eine unkontrollierte klinische GBM-Studie der Phase II. Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf die Angiogenese durch Hemmung des VEGF-Liganden abzielt. Während es viele Signalwege gibt, die an der Angiogenese beteiligt sind, ist VEGF der am besten untersuchte und wurde in Plasma- und Tumorproben von GBM-Patienten nachgewiesen, wobei seine Überexpression mit einer schlechteren Prognose korrelierte. Trotz des frühen Versprechens, dass Bevacizumab die GBM-Behandlung revolutionieren würde, ist es in allen klinischen Studien nicht gelungen, das Gesamtüberleben sowohl bei neu diagnostiziertem als auch bei rezidiviertem GBM zu verbessern. Die Gründe für diese mangelnde Wirksamkeit sind nach wie vor umstritten, doch hat keine Studie eine Spezifität von Bevacizumab für die tumorassoziierte Vaskularisierung nachgewiesen. In neueren klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von VEGF-Fallen, VEGFR-Kinase-Hemmern und monoklonalen Antikörpern bei rezidivierendem GBM untersucht. Auch diese klinischen Studien waren enttäuschend, da sie als Einzel- oder Begleittherapie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens erbrachten. Der enttäuschende Erfolg dieser antiangiogenen Inhibitoren deutet stark darauf hin, dass es alternative Wege zur tumorinduzierten Neovaskularisierung bei GBM gibt, die ein umfassenderes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen erfordern.

FGF-2 ist ein weiterer wichtiger Faktor für die Angiogenese, da es die Proliferation und Migration von Endothelzellen fördert. Während seine Rolle bei der frühen Gefäßentwicklung umstritten bleibt, hemmten in vivo GBM-Studien mit dominant-negativem FGFR2 oder FGFR1 die Entwicklung von C6-Gliomtumoren bei Ratten und verringerten die Mikrogefäßdichte . Ein neuartiger Inhibitor 2,5DHPS, der auf FGF abzielt, hemmte ebenfalls die GBM-Invasion und unterdrückte die damit verbundene Angiogenese in einem orthotopen C6-Gliom-Rattenmodell. Diese frühen Studien deuten auf einen möglichen Mechanismus von FGF-2 bei der GBM-Vaskularisierung hin.

Unter den anderen gut charakterisierten Angiogenese-Zytokinen hat sich gezeigt, dass der TGF-β-Signalweg eine Schlüsselrolle bei der mikrovaskulären Modulation spielt und in GBM-Tumoren verstärkt ist, was zu einer schlechteren Prognose führt. Genetische Mutationen des TGF-β-Typ-I-Rezeptors ALK1 und seines akzessorischen Rezeptors Endoglin verursachen beim Menschen die vaskuläre Erkrankung hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HTT), die durch arteriovenöse Fehlbildungen in Organen gekennzeichnet ist. Die endothelzellspezifische Deletion von ALK1 und Endoglin in vivo rekapituliert vollständig die vaskulären Anomalien, die bei HHT zu beobachten sind, was die Bedeutung der TGF-β-Signalübertragung bei der vaskulären Entwicklung unterstreicht. Der Verlust von ID1, der dem TGF-β/ALK1-Signalweg in GBM-Tumorendothelzellen nachgeschaltet ist, führt zu einer Herunterregulierung mehrerer wichtiger proangiogener Gene, was das Potenzial für mehrere angiogene Signalwege bietet. In der GBM-Mikroumgebung wurde Endoglin als empfindlicher Marker für die Bildung von angiogenen Blutgefäßen identifiziert und mit einem schlechteren Überleben der Patienten in Verbindung gebracht. Aktuelle Studien deuten auf eine wichtige Rolle des TGF-β/ALK1-Signalwegs bei der Tumorangiogenese hin, und es sind weitere Studien zu seiner Rolle in der GBM-Pathobiologie erforderlich, um sein Potenzial zu nutzen.

Trotz des Interesses an Angiogenesehemmern in den letzten zehn Jahren für die Behandlung von GBM haben nur wenige Studien den Beitrag von Angiogenese-unabhängigen Signalwegen zur Neovaskularisierung vollständig untersucht. Sowohl die Kooptation von Gefäßen als auch die De-novo-Vaskulogenese sind bei GBM bekannt. Es wird vermutet, dass mögliche molekulare Verbindungen zwischen hypoxischen und Angiopoietin-Signalwegen die vaskuläre Kooption von GBM vermitteln und wurden bereits als ein erster Schritt zur GBM-Vaskularisierung beschrieben. Es wurde auch festgestellt, dass die Differenzierung von zirkulierenden Zellen aus dem Knochenmark (BMDCs) zur Vaskulogenese des GBM beiträgt. Bei Id1-mutierten Mäusen wurden angiogene Defekte beobachtet, die das Wachstum von PTEN+/- Tumor-Xenografts hemmen. Dieser Phänotyp konnte durch BMDCs teilweise wiederhergestellt werden. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass BMDC nach VEGF-Hemmung nur einen geringen Beitrag zur GBM-Vaskulatur leisten. Es muss noch geklärt werden, ob BMDCs ein neues Ziel für die GBM-Therapie darstellen.

Ein kürzlich identifizierter Mechanismus der Gliomvaskularisierung beinhaltet die Bildung von durchlässigen gefäßähnlichen Netzwerken durch Tumorzellen . Diese Strukturen sind völlig frei von Endothelzellen und wurden als vaskulogene Mimikry (VM) bezeichnet, da sie in der Lage sind, pseudo de novo Gefäßkanäle zu bilden. Histologisch werden VM-Strukturen durch PAS+ CD31/CD34- Gefäßmuster bestätigt. Eine weitere molekulare Charakterisierung dieser Tumorzellen zeigte die Expression von Endothelzellen-assoziierten Genen, die die embryonale Entwicklung der Vaskulogenese rekapitulierten. Diese Beobachtungen führten zu den vier definierenden Merkmalen von VM: 1) gemusterte vaskuläre Kanäle von aggressiven und primären Tumoren unterscheiden sich von endothelialen angiogenen Gefäßen; 2) stark invasive Tumorzellen, nicht aber schwach invasive, haben die intrinsische Fähigkeit, gemusterte vaskuläre Kanäle in Abwesenheit von Endothel zu bilden; 3) Tumorzellen, die diese Muster erzeugen, sind hochgradig plastisch und exprimieren abweichend Gene, die mit embryonalen Stammzellen assoziiert sind; und 4) die Erzeugung dieser gemusterten vaskulären Kanäle ist ein neuartiger Weg zur Erzeugung von Mikrozirkulation. Obwohl diese Strukturen in GBM-Patientenproben identifiziert wurden und mit einer schlechteren Prognose verbunden sind, sind die Mechanismen, die an der Bildung dieser Strukturen beteiligt sind, nach wie vor unklar.

In jüngerer Zeit wurde beobachtet, dass GBM-Stammzellen in einen Endothelzell-Phänotyp transdifferenzieren. Während diese Strukturen separate Gefäßkanäle bilden, können sich diese endothelähnlichen Tumorzellen im Gegensatz zu VM auch in bestehende, mit Endothelzellen ausgekleidete Blutgefäße integrieren und Mosaikblutgefäße bilden. Die biologische Bedeutung und die Mechanismen, die dieses transdifferenzierende Verhalten regulieren, sind noch unbekannt, könnten aber neue Erklärungen und Möglichkeiten für die Behandlung der Neovaskularisierung bieten.

Die durch GBM induzierte Neovaskularisierung ist zweifellos komplexer, als die frühen VEGF-Therapien angenommen haben. Es ist möglich, dass mehrere Signalwege an der Angiogenese beteiligt sind, und es werden neue Strategien für die gezielte Beeinflussung mehrerer angiogener Wege benötigt. Darüber hinaus sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um den Beitrag von Angiogenese-unabhängigen Signalwegen zur Neovaskularisierung zu verstehen. Durch ein besseres Verständnis der grundlegenden vaskulären Pathologie des GBM können wir das Potenzial von Neovaskularisierungshemmern noch besser ausschöpfen.

Schlussfolgerungen

Bisherige Ansätze, die GBM-Behandlung durch unspezifische Behandlungen voranzutreiben, waren erfolglos und haben in über 50 Jahren nur marginale Verbesserungen für die Patienten gebracht. Es ist klar, dass ein neuer Weg der therapeutischen Erforschung erforderlich ist, der sich mit den Schlüsselmechanismen der GBM-Pathogenese befasst. Die aus diesen molekulargenetischen und biologischen Studien gewonnenen Informationen werden die nächste Generation klinischer Studien und therapeutischer Entwicklungen entwickeln und verbessern.

1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Primäre Hirntumore und andere Tumore des Zentralnervensystems, die in den Vereinigten Staaten in den Jahren 2010-2014 diagnostiziert wurden. Neuro Oncol 19: v1-v88.
2. Wen PY, Kesari S (2008) Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 359: 492-507.
3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352: 987-996.
4. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1-Mutationen als molekulare Signatur und prädiktiver Faktor von sekundären Glioblastomen. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
5. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) IDH1 und IDH2 Mutationen in Gliomen. N Engl J Med 360: 765-773.
6. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
7. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-Jahres-Analyse der EORTC-NCIC-Studie. Lancet Oncol 10: 459-66.
8. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
9. Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma. Ann Oncol 28: 1448-1456.
10. deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) Has the survival of patients with glioblastoma changed over the years? Br J Cancer 114: 146-150.
11. Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Controversies in the treatment of elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 356: 1527-1535.
13. Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperation for Recurrent Glioblastoma and Its Association With Survival Benefit. Neurosurgery 79: 678-689.
14. Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
15. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
16. Osuka S, Van Meir EG (2017) Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 127: 415-426.
17. Weiss RB, Issell BF (1982) The nitrosoureas: carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
18. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molecular Markers of Therapy-Resistant Glioblastoma and Potential Strategy to Combat Resistance. Int J Mol Sci 19: 1765.
19. Torti D, Trusolino L (2011) Onkogensucht als Grundlage für eine gezielte Krebstherapie: Versprechen und Gefahren. EMBO Mol Med 3: 623-636.
20. Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al. (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
21. Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Molekulare Subklassen von hochgradigen Gliomen sagen die Prognose voraus, beschreiben ein Muster des Krankheitsverlaufs und ähneln Stadien der Neurogenese. Cancer Cell 9: 157-173.
22. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
23. Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
24. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) EGFRvIII gene rearrangement is an early event in glioblastoma tumorigenesis and expression defines a hierarchy modulated by epigenetic mechanisms. Oncogene 32: 2670-2681.
25. Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, et al. (2004) Der tumorspezifische de2-7 epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) fördert das Überleben der Zellen und heterodimerisiert mit dem Wildtyp EGFR. Oncogene 23: 6095-6104.
26. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) A mutant epidermal growth factor receptor common in human glioma confers enhanced tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
27. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
28. Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al. (2013) Mesenchymal differentiation mediated by NF-kappaB promotes radiation resistance in glioblastoma. Cancer Cell 24: 331-346.
29. Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo radiation response of proneural glioma characterized by protective p53 transcriptional program and proneural-mesenchymal shift. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
30. Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transkriptomanalyse von Gliomzellen zur dynamischen Reaktion auf Gammabestrahlung und duale Regulation von Apoptosegenen: ein neuer Einblick in die Strahlentherapie von Glioblastomen. Cell Death Dis 4: e895.
31. Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenic therapy for glioblastoma: current status and future prospects. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
32. Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetic and biologic progression in astrocytomas and their relation to angiogenic dysregulation. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
33. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) ‚Pseudopalisading‘ necrosis in glioblastoma: a familiar morphologic feature that links vascular pathology, hypoxia, and angiogenesis. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
34. Burger PC, Green SB (1987) Patient age, histologic features, and length of survival in patients with glioblastoma multiforme. Cancer 59: 1617-1625.
35. Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Necrosis and glioblastoma: a friend or a foe? Ein Überblick und eine Hypothese. Neurosurgery 51: 2-12.
36. Folkman J (2007) Angiogenese: ein Ordnungsprinzip für die Arzneimittelentdeckung? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
37. Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Blood-brain barrier, cytotoxic chemotherapies and glioblastoma. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
38. Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
39. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
40. Ferrara N (2002) VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
41. Plate KH, Risau W (1995) Angiogenese in malignen Gliomen. Glia 15: 339-347.
42. Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
43. Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Their Role in the Treatment of Glioblastoma. Oncol Res Treat 41: 181-186.
44. Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
45. Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibition of fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor activity in glioma cells impedes tumor growth by both angiogenesis-dependent and -independent mechanisms. Cancer Res 61: 1717-1726.
46. Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antiglioma effects of a new, low molecular mass, inhibitor of fibroblast growth factor. Neurosci Lett 491: 1-7.
47. Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction. Cell Res 19: 116-127.
48. Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β as a therapeutic target in high grade gliomas – promises and challenges. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
49. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet 13: 189-195.
50. Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, ein zusätzlicher TGFbeta-Rezeptor, ist für die extraembryonale Angiogenese erforderlich und spielt eine Schlüsselrolle bei der Herzentwicklung. Dev Biol 217: 42-53.
51. Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin fördert die Proliferation von Endothelzellen und die TGF-beta/ALK1-Signaltransduktion. EMBO J 23: 4018-4028.
52. Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) ALK5- and TGFBR2-independent role of ALK1 in the pathogenesis of hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2. Blood 111: 633-642.
53. Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Effect of angiogenesis inhibition by Id loss and the contribution of bone-marrow-derived endothelial cells in spontaneous murine tumors. Cancer Cell 4: 277-289.
54. Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for targeted cancer treatment. Curr Oncol Rep 16: 365.
55. Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin interacts with VEGFR2 to promote angiogenesis. FASEB J 32: 2934-2949.
56. Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transforming growth factor-beta (TGF-beta) and brain tumours. J Clin Neurosci 15: 845-855.
57. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 284: 1994-1998.
58. Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Glioma tumor stem-like cells promote tumor angiogenesis and vasculogenesis via vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1. Cancer Res 69: 7243-7251.
59. Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vascular apoptosis and involution in gliomas precede neovascularization: a novel concept for glioma growth and angiogenesis. Lab Invest 80: 837-849.
60. Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Minor contribution of bone marrow-derived endothelial progenitors to the vascularization of murine gliomas. Brain Pathol 13: 582-597.
61. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol 155: 739-752.
62. Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vasculogenic mimicry. APMIS 112: 508-525.
63. Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
64. Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) A novel eGFP-expressing immunodeficient mouse model to study tumor-host interactions. FASEB J 22: 3120-3128.
65. Yue WY, Chen ZP (2005) Does vasculogenic mimicry exist in astrocytoma? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
66. Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdifferentiation of glioblastoma stem-like cells into mural cells drives vasculogenic mimicry in glioblastomas. J Neurosci 32: 12950-12960.
67. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumorvaskularisierung durch endotheliale Differenzierung von Glioblastom-stammähnlichen Zellen. Nature 468: 824-828.
68. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Transdifferenzierung von Glioblastomzellen in vaskuläre Endothelzellen. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
69. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468: 829-833.