When Good Bugs Go Bad: Epidemiology and Antimicrobial Resistance Profiles of Corynebacterium striatum, an Emerging Multidrug-Resistant, Opportunistic Pathogen

DISCUSSION

Deși coryneformele sunt în mod obișnuit considerate comensale ale pielii și ale suprafețelor mucoaselor, unele specii sunt asociate cu manifestări specifice ale bolii. În prezenta lucrare, descriem epidemiologia și profilurile de rezistență antimicrobiană ale agentului patogen emergent multidrogrezistent C. striatum.

Comunalitatea C. striatum în probele respiratorii, în special în aspiratele traheale monomicrobiene, susține studiile anterioare care sugerează că C. striatum este un agent patogen respirator emergent (1, 20, 27). Asocierea specifică cu aspiratele traheale poate fi explicată prin creșterea producției de biofilme care permite organismului să adere la instrumentele utilizate pentru intubația endotraheală, un mecanism explorat de Souza et al. (20). Similar studiilor anterioare, C. striatum a fost izolat în mod obișnuit dintr-o varietate de alte tipuri de probe, inclusiv din țesuturi, răni, dispozitive de asistență ventriculară stângă și hemoculturi. În mod notabil, majoritatea specimenelor de sânge pozitive au fost colectate din locuri periferice mai degrabă decât din linii centrale, sugerând că, deși C. striatum poate provoca infectarea dispozitivelor endovasculare, acesta nu este neapărat singurul factor care contribuie la bacteriemie. În plus, constatările noastre demonstrează că C. striatum este izolat din diferite tipuri de eșantioane clinice față de cele ale altor comensali ai pielii, cum ar fi Staphylococcus spp. coagulazo-negativ, ceea ce ridică posibilitatea ca C. striatum să aibă o predilecție diferită pentru infecții ale rănilor, țesuturilor și oaselor față de alte bacterii care sunt considerate a fi o componentă a florei cutanate normale.

Într-o comparație a rezultatelor identificării izolatelor de C. striatum de către două sisteme de identificare MALDI-TOF MS disponibile în comerț (Bruker MS și Vitek MS), am observat că cele două sisteme au performanțe similare pentru identificarea C. striatum. În schimb, au fost observate unele identificări greșite cu ajutorul sistemului de identificare fenotipică RapID CB Plus. În cadrul investigației noastre, s-a observat o identificare greșită a C. simulans ca fiind C. striatum de către RapID CB Plus, iar acest lucru a fost, de asemenea, descris anterior (28). Acest lucru nu este, probabil, surprinzător, deoarece aceste două organisme au o omologie de 98 % a secvenței genei 16S ARNr și sunt foarte asemănătoare din punct de vedere biochimic. De fapt, numele speciei „simulans” este derivat din faptul că acest organism este „similar” cu C. striatum. Cu toate acestea, pe baza celor două izolate de C. simulans incluse în studiul nostru, aceste asemănări nu se extind la profilurile de rezistență la antibiotice. În contrast puternic cu rezistența largă la antibiotice observată la C. striatum, ambele izolate de C. simulans incluse în acest studiu au fost sensibile la toate antibioticele testate. Deși profilul de sensibilitate la antibiotice al C. simulans nu a fost bine caracterizat în literatura de specialitate, Cazanave et al. au descris anterior un izolat de C. simulans pentru articulații protetice care a fost sensibil la penicilină și vancomicină (29). Constatările noastre sugerează că laboratoarele care se bazează pe metodele de identificare fenotipică ar trebui să ia în considerare o posibilă identificare greșită atunci când un izolat de C. striatum se dovedește a fi larg sensibil la agenți antimicrobieni și să caute o metodă alternativă de identificare. Deși identificarea eronată a C. tuberculostearicum ca fiind C. striatum cu ajutorul RapID CB Plus nu a fost descrisă în mod specific, o rată ridicată de identificare greșită a C. tuberculostearicum, ca și în cazul altor Corynebacterium spp. a fost demonstrată de alți cercetători (30). Identificările greșite ale C. striatum ca fiind C. tuberculostearicum pot fi evitate printr-o atenție deosebită la morfologia coloniei, care ar trebui să fie mare pentru C. striatum (nonlipofilă) și mică pentru C. tuberculostearicum (lipofilă) (30).

Constatările noastre care descriu rezistența lui C. striatum la multe dintre antibioticele utilizate în mod obișnuit cu activitate Gram-pozitivă sunt în concordanță cu alte studii recente privind rezistența lui C. striatum (23, 31). Mai multe studii recente au analizat eficacitatea ceftarolinei pentru organismele Gram-pozitive izolate mai rar, inclusiv C. striatum (32, 33). Sader et al. au examinat eficacitatea ceftarolinei la 19 specimene clinice izolate de Corynebacterium sp. obținute între 2008 și 2011, dintre care opt au fost identificate ca fiind C. striatum (32). Studiul a constatat o eficacitate variată a ceftarolinei (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) între Corynebacterium spp. în rândul Corynebacterium spp. deși cercetătorii nu au raportat în mod specific rezultatele privind sensibilitatea pentru C. striatum. Un alt studiu publicat în 2013 de Goldstein et al. a avut rezultate similare (33). Goldstein et al. au examinat eficacitatea ceftarolinei la organismele izolate din plăgile piciorului diabetic din ultimii 11 ani. Similar lui Sader et al., acești autori au testat 36 de Corynebacterium spp. dintre care 10 au fost identificate ca fiind C. striatum și au demonstrat o activitate variată împotriva ceftarolinei în rândul Corynebacterium spp. (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), deși nu au raportat în mod specific activitatea la izolatele de C. striatum. Constatările noastre privind rezistența aproape universală la ceftarolină de către C. striatum în mod specific pot explica rezistența variată observată atunci când populațiile mixte de Corynebacterium spp. sunt testate pentru rezistență. Constatările noastre sugerează că, în cazul infecției cu C. striatum, este puțin probabil ca ceftarolina să fie o opțiune terapeutică viabilă. Formulăm ipoteza că această rezistență se datorează modificării proteinelor de legare a penicilinei.

Studiul nostru este primul care măsoară in vitro activitatea telavancinei împotriva unei colecții mari de tulpini de C. striatum. Deși nu există criterii de interpretare pentru telavancină și C. striatum, o CMI90 de 0,125 μg/ml ar fi interpretată ca fiind sensibilă pentru speciile de Staphylococcus (34). Deși sunt necesare studii suplimentare pentru a fundamenta relația dintre datele de sensibilitate in vitro și răspunsul clinic, telavancina poate reprezenta o opțiune terapeutică viabilă pentru infecția cu C. striatum.

Emergența rapidă a rezistenței la daptomicină este un fenomen stabilit pentru unele tulpini de C. striatum; o publicație anterioară a demonstrat acest fenomen la aproximativ 58% (7/12) din izolatele sensibile de C. striatum (16). În studiul nostru, am constatat că 100% (48/48) din izolatele sensibile de C. striatum au prezentat acest fenotip, demonstrând că dezvoltarea rezistenței la daptomicină este comună. Mai mult, studiile anterioare au arătat că acesta este un fenotip stabil și că acești izolați pot rămâne rezistenți la daptomicină după cel puțin 10 treceri în serie (16). În general, aceste date sugerează că trebuie să se dea dovadă de prudență atunci când se utilizează acest medicament pentru tratamentul infecțiilor cu C. striatum, chiar și în cazul acelor izolate care prezintă inițial sensibilitate in vitro.

Deși subtilă și posibil în marja de eroare pentru testarea CMI, fenotipul de creștere a CMI de vancomicină în urma incubării cu daptomicină este intrigant și nu a fost descris anterior pentru C. striatum. Cu toate acestea, un fenomen similar a fost descris atunci când izolatele de Staphylococcus aureus sunt expuse la vancomicină, rezultând un fenotip cu îngroșarea peretelui celular și o CMI ridicată atât pentru vancomicină, cât și pentru daptomicină (35). În mod interesant, am observat un efect opus pentru telavancină.

Diverse studii publicate au sugerat că prezența în mediu a C. striatum multirezistent la mai multe medicamente este rezultatul răspândirii clonale a unei tulpini specifice. O serie de cazuri din 2009 din Italia a examinat 36 de tulpini izolate din trei spitale pe o perioadă de 3 ani (9). Utilizând electroforeza pe gel în câmp pulsat, acest grup a demonstrat că toate izolatele proveneau dintr-o singură clonă care conținea mai multe gene care conferă rezistență la antibiotice. Un al doilea studiu din 2013, efectuat în Brazilia, a examinat 15 izolate separate de C. striatum izolate din aspirate traheale pentru clonalitate (27). Utilizând electroforeza pe gel în câmp pulsat, acest grup a arătat că majoritatea izolatelor multirezistente la medicamente erau legate de o singură clonă, care s-ar fi putut răspândi datorită unei capacități sporite de a crea biofilme (20). Constatările diferă de cele ale studiului nostru actual, care descriu epidemiologia infecției cu C. striatum într-un mediu fără focare. Deși a fost detectat un tip de tulpină dominant, aproape jumătate (41/85 ) din izolate au fost distribuite între alte 12 tipuri de tulpini. Fenotipul de rezistență nu a fost exclusiv al clonei dominante, deoarece majoritatea izolatelor de C. striatum incluse în analiză au fost multirezistente la mai multe medicamente. Mai mult, clonalitatea nu a părut să explice nicio tendință în ceea ce privește tipul de infecție sau profilul de rezistență la vreun agent antimicrobian specific.

Cele mai puternice puncte forte ale studiului nostru sunt dimensiunea și intervalul temporal, facilitând interogarea epidemiologiei și a profilurilor de rezistență antimicrobiană. Puncte forte suplimentare sunt disponibilitatea unor date complete privind testele de sensibilitate și evaluarea potențialului de dezvoltare a rezistenței la daptomicină în rândul unui eșantion mare de izolate. În cele din urmă, datele noastre de tipărire a tulpinilor au ilustrat faptul că aceste constatări nu sunt determinate de o expansiune a unei singure clone și, prin urmare, pot reprezenta caracteristicile C. striatum în general. Studiul nostru este limitat de faptul că este un studiu retrospectiv, realizat într-un singur centru; prin urmare, este posibil ca rezultatele să nu poată fi generalizate la alte medii. În plus, în timp ce izolatele de C. striatum incluse au fost raportate pe baza locului și a predominanței organismului, prezența lor nu confirmă neapărat patogenitatea. În cele din urmă, determinarea CMI a fost realizată prin utilizarea unei singure metode. Confirmarea rezultatelor, în special a schimbărilor în CMI ale vancomicinei după expunerea la daptomicină cu o a doua metodă, ar consolida acest studiu.

În concluzie, datele noastre susțin caracterizarea C. striatum ca agent patogen emergent multirezistent la medicamente. Vancomicina, linezolidul și telavancina demonstrează o bună activitate in vitro împotriva organismului, în timp ce rezistența la penicilină, cefalosporine, ciprofloxacină, meropenem, tetraciclină și clindamicină este comună.

.