Utilitatea clinică a nivelurilor foarte ridicate și foarte scăzute ale proteinei C-reactive în întreaga gamă de scoruri de risc Framingham

Proteina C-reactivă cu sensibilitate ridicată (hsCRP) a apărut ca un factor de risc independent puternic pentru evenimente cardiovasculare viitoare, care adaugă informații prognostice la toate nivelurile de colesterol LDL, la toate nivelurile scorului de risc Framingham (FRS) și la toate nivelurile sindromului metabolic.1 Pe baza datelor publicate din cohorte prospective de mari dimensiuni,2-9 Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor și Asociația Americană a Inimii (CDC/AHA) au emis în ianuarie 2003 primul set de orientări clinice pentru hsCRP ca parte a predicției riscului global și au sugerat ca nivelurile de hsCRP de <1, 1 până la <3 și ≥3 mg/L să fie utilizate pentru a reprezenta un risc vascular scăzut, moderat și ridicat.10 Cu toate acestea, pe măsură ce medicii au început să utilizeze hsCRP în mod regulat, au apărut întrebări cu privire la utilitatea atât a nivelurilor foarte ridicate, cât și a celor foarte scăzute de hsCRP. În special, unii medici și-au exprimat îngrijorarea că nivelurile foarte ridicate de hsCRP (>10 mg/L) pot reprezenta o inflamație nespecifică și, prin urmare, nu au valoare predictivă pozitivă. În același timp, alții și-au exprimat îngrijorarea că nivelurile foarte scăzute de hsCRP ar putea da pacienților un fals sentiment de siguranță, în special atunci când sunt prezenți alți factori de risc tradiționali. Am abordat aceste probleme clinice în cadrul Women’s Health Study, un studiu de mare amploare, în care nivelurile inițiale ale hsCRP, precum și FRS au fost măsurate în rândul a 27 939 de femei aparent sănătoase, care au fost urmărite pe o perioadă de 9 ani pentru apariția primelor evenimente cardiovasculare.

Metode

The Women’s Health Study este un studiu în curs de desfășurare al aspirinei și vitaminei E în prevenția primară, care se desfășoară în rândul femeilor americane cu vârsta ≥45 de ani, fără antecedente de boli cardiovasculare sau cancer. Participantele au fost înrolate între noiembrie 1992 și iulie 1995, moment în care au furnizat informații detaliate privind factorii de risc demografici, de stil de viață și comportamentali. Dintre femeile înscrise, 28 345 au furnizat o probă de sânge inițială, dintre care 27 939 au fost supuse cu succes la măsurarea colesterolului LDL, a colesterolului HDL și a hsCRP.9 Așa cum este descris în altă parte, toate femeile au fost urmărite pentru evenimente cardiovasculare incidente, inclusiv infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral ischemic non-fatal, proceduri de revascularizare coronariană și deces cardiovascular.9

În conformitate cu liniile directoare emise de CDC/AHA,10 am clasificat inițial toate participantele la studiu în 3 grupe pe baza nivelurilor inițiale de hsCRP de <1, 1 până la <3 și ≥3 mg/L. Modelele Cox proportional-hazards au fost apoi utilizate pentru a calcula riscurile relative ale evenimentelor cardiovasculare viitoare în aceste 3 grupuri de studiu. Am abordat apoi problema dacă nivelurile foarte ridicate sau foarte scăzute de hsCRP au relevanță clinică pentru predicția riscului în 2 etape. În primul rând, pentru a evita posibilitatea unor constatări derivate din date, am reclasificat inițial toți participanții în 1 din 10 grupuri pe baza decilelor crescânde ale distribuției hsCRP. În al doilea rând, pentru a crește utilitatea clinică, am repetat aceste analize după ce am clasificat toți participanții în 1 din următoarele categorii de hsCRP inițială: <0.5, de la 0,5 la <1,0, de la 1,0 la <2,0, de la 2,0 la <3,0, de la 3,0 la <4,0, de la 4,0 la <5,0, de la 5,0 la <10,0, de la 10,0 la <20,0, și ≥20,0 mg/L. În fiecare caz, au fost utilizate modele Cox cu riscuri proporționale pentru a calcula riscurile relative în întregul spectru de niveluri de hsCRP. Pentru toate modelele, am calculat atât riscurile relative brute, cât și riscurile relative ajustate pentru FRS și, în plus, pentru diabet. Deoarece se știe că terapia de substituție hormonală (HRT) ridică nivelurile de hsCRP, am repetat toate analizele pentru subgrupul de femei care nu foloseau acești agenți la intrarea în studiu.

Rezultate

Profilul factorilor de risc al participantelor la Women’s Health Study este similar cu cel al populației generale, atât în ceea ce privește nivelurile lipidelor, cât și proporția celor care au sindrom metabolic.11 Dintre cele 27 939 de femei evaluate în această analiză, 12% erau fumătoare la intrarea în studiu, 2,5% aveau diabet, iar 25% aveau antecedente de hipertensiune arterială. Indicele mediu de masă corporală a fost de 25,9 kg/m2. Între inițierea studiului și momentul acestei analize, 698 de prime evenimente cardiovasculare au fost raportate și confirmate de către comitetul pentru puncte finale.

Tabelul 1 prezintă riscurile relative brute și ajustate cu FRS ale evenimentelor cardiovasculare viitoare în conformitate cu punctele de tăiere clinice stabilite de ghidurile CDC/AHA. În comparație cu femeile cu niveluri inițiale ale hsCRP <1 mg/L, riscul relativ brut pentru cele cu niveluri inițiale ale hsCRP între 1 și <3 mg/L a fost de 1,7 (IC 95%, 1,4 până la 2,2), în timp ce riscul relativ pentru cele cu niveluri inițiale ale hsCRP ≥3 mg/L a fost de 3,0 (IC 95%, 2,4 până la 3,7) (P pentru tendință între grupuri <0,001). După cum era de așteptat, aceste riscuri au fost atenuate, dar au rămas semnificative din punct de vedere statistic în modelele ajustate pentru FRS și, în plus, pentru diabet. După cum se arată, de asemenea, în tabelul 1, aceste efecte au rămas semnificative din punct de vedere statistic în analiza subgrupurilor acelor 15 745 de femei care nu luau HRT la intrarea în studiu (P pentru tendință între grupuri <0,001).

Tabelul 2 prezintă riscurile relative brute și ajustate cu FRS ale evenimentelor cardiovasculare viitoare în analizele în care nivelurile de hsCRP au fost clasificate în 10 grupe pe baza punctelor de tăiere exacte pe decile. După cum se arată, există o asociere liniară puternică și foarte semnificativă între hsCRP de bază și riscul cardiovascular viitor în întregul spectru de niveluri de hsCRP. În mod specific, riscurile relative brute de la cele mai mici (de referință) la cele mai mari decile de hsCRP de bază au fost de 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 și 6,3 (P pentru tendința între grupuri <0,001). După ajustarea pentru FRS, aceste estimări de risc au fost de 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 și 2,4 (P pentru tendință între grupuri <0,001). Constatări aproape identice au fost observate în subgrupul care nu lua HRT la intrarea în studiu (P pentru tendință <0,001).

Tabelul 3 prezintă riscurile relative brute și ajustate ale evenimentelor cardiovasculare viitoare în analizele în care valorile inițiale ale hsCRP au fost definite în funcție de punctele de tăiere utile din punct de vedere clinic ale hsCRP, mai degrabă decât de decilele stricte. Din nou, în analizele atât ale cohortei totale, cât și ale celor care nu au luat HRT, s-a observat o relație extrem de semnificativă între hsCRP și risc pe întregul spectru de valori ale hsCRP. Mai exact, riscul foarte scăzut a fost observat în rândul celor din grupul de referință cu niveluri de hsCRP <0,5 mg/L, în timp ce riscul a fost de aproape 8 ori mai mare în rândul celor cu niveluri de hsCRP de peste 20 mg/L (risc relativ brut, 7,6; IC 95%, 4,7 – 12,1). Aceste efecte au fost și mai puternice în subgrupul care nu utilizează TRH, în care riscul relativ brut pentru cei cu niveluri de hsCRP ≥20 mg/L a crescut de aproape 10 ori. Toate constatările au rămas semnificative din punct de vedere statistic după ajustarea pentru FRS și, în plus, pentru diabet (P pentru tendința între grupuri <0,001 atât pentru cohorta totală, cât și pentru cei care nu utilizează TRH).

Figura 1 prezintă impactul relativ atât al nivelurilor foarte ridicate, cât și al celor foarte scăzute de hsCRP asupra riscului vascular viitor, utilizând puncte de tăiere relevante din punct de vedere clinic pentru hsCRP. Pentru comparație, sunt prezentate, de asemenea, punctele de tăiere CDC/AHA de <1, de la 1 la <3 și ≥3 mg/L utilizate pentru a determina riscul scăzut, moderat și ridicat. Figura 2 prezintă valoarea predictivă a nivelurilor de hsCRP în rândul celor cu Riscuri Framingham calculate la 10 ani peste și sub 10%.

În cele din urmă, deoarece diabetul este adesea considerat un echivalent al riscului coronarian, am repetat analizele noastre pentru acele femei fără diabet la intrarea în studiu. În rândul acestor femei, riscurile relative pentru cele cu niveluri inițiale ale hsCRP <0,5, de la 0,5 la <1,0, de la 1,0 la <2,0, de la 2,0 la <3,0, de la 3,0 la <4,0, de la 4.0 până la <5,0, 5,0 până la <10,0, 10,0 până la <20,0 și ≥20,0 mg/L au fost 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 4,6, 5,0 și, respectiv, 7,4 (P pentru tendința <0.001).

În toate analizele, s-au obținut rezultate practic identice atunci când au fost utilizate componentele individuale ale FRS.

Discuție

Aceste date prospective indică faptul că valoarea predictivă a hsCRP pentru viitoarele evenimente cardiovasculare este liniară pe o gamă completă de valori. Cel mai important, aceste date demonstrează că atât nivelurile foarte ridicate (>10 mg/L), cât și cele foarte scăzute (<0,5 mg/L) ale hsCRP furnizează informații prognostice importante privind riscul vascular într-o gamă completă de FRS. Aceste observații au fost consecvente în analizele care au utilizat decilele de hsCRP, precum și punctele de tăiere relevante din punct de vedere clinic și au fost prezente în cohorta totală, precum și în subgrupurile celor care nu iau HRT și a celor fără diabet.

Datele prezente au relevanță atât clinică, cât și fiziopatologică. Dintr-o perspectivă clinică, aceste date demonstrează că valoarea predictivă a hsCRP este puternic liniară pe întreaga gamă de valori. Astfel, nu numai că nu există dovezi în aceste date ale vreunui efect de prag, dar nici nu există dovezi că valorile neobișnuit de scăzute sau neobișnuit de ridicate reprezintă rezultate fals pozitive. Dimpotrivă, aceste date indică faptul că există o valoare predictivă considerabilă a nivelurilor de hsCRP dincolo de intervalele sugerate de recentele orientări CDC/AHA pentru utilizarea hsCRP.10 Astfel, pe lângă grupul de „risc ridicat” definit de CDC/AHA ca având niveluri de hsCRP între 3 și 10 mg/L, se pare că există un grup de „risc foarte ridicat” cu niveluri de hsCRP mai mari de 10 mg/L (care în studiul nostru a reprezentat 5,5% din populația totală). Mai mult, deși nivelurile de hsCRP ≥20 mg/L au fost rare (2,2% din totalul populației), s-a observat că aceste persoane au prezentat cel mai mare risc de evenimente vasculare viitoare. În schimb, riscul a părut a fi foarte scăzut pentru persoanele aflate la celălalt capăt al spectrului, cu niveluri de hsCRP <0,5 mg/L (15,1% din populația studiată). Într-adevăr, acest grup părea să aibă un risc foarte scăzut chiar și în comparație cu cei cu niveluri de hsCRP între 0,5 și 1,0 mg/L. După cum s-a arătat în analizele noastre multivariate, acest lucru a fost valabil chiar și atunci când au fost prezenți alți factori de risc și după ajustarea pentru FRS și, în plus, pentru diabet.

Dintr-o perspectivă fiziopatologică, aceste analize ridică, de asemenea, câteva probleme intrigante. În primul rând, observația că indivizii cu niveluri excepțional de scăzute de hsCRP au riscuri foarte scăzute de evenimente cardiovasculare viitoare oferă sprijin clinic pentru conceptul că CRP în sine poate avea un rol direct în aterotromboză și ridică posibilitatea ca o absență virtuală de CRP să fie de fapt protectoare. De exemplu, șoarecii transgenici pentru CRP umană nu numai că încep să exprime pentru prima dată niveluri ridicate de CRP, dar au și rate crescute de tromboză arterială, cel puțin în comparație cu șoarecii de tip sălbatic care exprimă CRP la nivel minim.12 Lucrări recente indică, de asemenea, că CRP poate fi produsă în mușchiul neted vascular al arterelor coronare bolnave13,14 și că această producție poate duce direct la exprimarea mai multor mediatori ai procesului aterotrombotic, inclusiv inducerea moleculelor de adeziune, reducerea producției de NO și alterarea funcției fibrinolitice.15 Astfel, persoanele care nu au niveluri exprimate de CRP pot fi în mare parte lipsite de aceste răspunsuri proaterogene. În schimb, observația noastră că persoanele cu niveluri foarte ridicate de hsCRP prezintă un risc vascular foarte ridicat este în concordanță cu ipoteza că CRP poate avea efecte arteriale directe sau poate fi un surogat pentru aceste efecte. În această privință, mai degrabă decât să sugereze că nivelurile foarte ridicate de hsCRP reprezintă un răspuns fals pozitiv, datele clinice actuale ridică posibilitatea ca inflamația cronică din mai multe cauze să crească riscul vascular. Ca atare, aceste date sunt în concordanță cu rapoartele care sugerează că mai multe afecțiuni cronice, inclusiv artrita, boala parodontală și infecția cronică de grad scăzut, toate pot predispune la evenimente aterotrombotice.16

Datele noastre întăresc, de asemenea, necesitatea de a utiliza teste de înaltă sensibilitate pentru evaluarea CRP. Deși testele mai vechi pentru CRP ar putea fi capabile să detecteze în mod fiabil niveluri care depășesc 10 mg/L (grupul de risc foarte ridicat), numai prin utilizarea testelor hsCRP poate fi evaluată detecția clinică pe o gamă completă. Așa cum au demonstrat aceste date, acest interval trebuie să includă atât pe cei cu risc ridicat (hsCRP între 3 și 10 mg/L), cât și pe cei cu risc foarte scăzut (<0,5 mg/L) și risc intermediar (hsCRP între 1,0 și 3,0 mg/L), toate nivelurile nedetectabile fără teste de înaltă sensibilitate.

O limitare importantă a studiului nostru este faptul că am evaluat nivelurile de hsCRP doar o singură dată la momentul inițial și, astfel, nu putem elimina posibilitatea ca unele dintre creșterile marcate observate să reflecte foarte bine un răspuns de fază acută tăcut din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, această potențială prejudecată de clasificare eronată în rândul celor cu niveluri ridicate de hsCRP poate duce doar la o subestimare a efectelor reale, nu la o estimare falsă a riscului ridicat. Astfel, magnitudinea valorilor predictive găsite aici pentru hsCRP sunt, în orice caz, susceptibile de a fi subestimări ale efectelor reale. Clinicienii pot evita în mare măsură această dificultate prin simpla măsurare de două ori a hsCRP ori de câte ori nivelurile sunt mai mari de 10 mg/L. Această practică este în concordanță cu orientările recente ale CDC/AHA și, așa cum s-a constatat în mai multe rapoarte, reduce foarte mult orice variație reziduală a nivelurilor care poate fi observată în utilizarea clinică în ambulatoriu.17,18 În cele din urmă, ratele absolute ale evenimentelor în cadrul Women’s Health Study sunt scăzute în comparație cu populația generală din cauza „efectului de cohortă sănătoasă” și a faptului că participanții noștri sunt furnizori de servicii medicale. Cu toate acestea, faptul că s-a demonstrat că hsCRP a prezis riscul vascular cu o magnitudine similară în multiple alte studii pe bărbați și femei sugerează că riscurile relative descrise aici sunt generalizabile.

Notele de subsol