Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Experiențe din lumea reală și recomandări de la un panel internațional

Cariprazina: locul în terapie, caracteristicile pacienților

Care sunt cele mai frecvente afecțiuni clinice pentru care utilizați cariprazina în clinica dumneavoastră?

Membrii panelului au indicat utilizarea cariprazinei la pacienți cu un spectru larg de simptome sau afecțiuni prezentate (Tabelul 1). Cariprazina a fost cel mai adesea prescrisă pentru pacienții care se prezintă cu primul lor episod de psihoză – în general, aceștia tind să fie pacienți mai tineri; nu a fost raportată suficientă experiență clinică cu cariprazina la pacienții vârstnici (peste 65 de ani). Celelalte două grupuri majore considerate a fi „candidați de primă linie” pentru cariprazină sunt cei cu simptome predominant negative și cei cu sindrom metabolic, inclusiv grupurile etnice/non-caucaziene cu profiluri metabolice diverse.

Dozele cele mai frecvent utilizate de cariprazină în practica clinică

Care sunt cele mai frecvent utilizate doze de cariprazină în cabinetul dumneavoastră? Pentru pacienții cu un prim episod de psihoză, consensul general a fost că majoritatea pacienților pot fi gestionați cu succes cu 1,5-3,0 mg, dar acest lucru depinde de mai multe aspecte, cum ar fi severitatea simptomelor și cadrul de tratament (comunitate/pacienți), simptomele mai severe necesitând adesea doze mai mari, precum și alte caracteristici ale pacienților, de exemplu IMC (un IMC mai mare necesită de obicei perioade mai lungi pentru a atinge starea de echilibru și, prin urmare, niveluri terapeutice și poate necesita un program de titrare mai rapid sau o doză inițială mai mare, pentru a atinge mai devreme concentrațiile terapeutice în sânge). Atunci când sunt prezente simptome severe, este de obicei necesară obținerea rapidă a unei doze mai mari (4,5/6 mg). Grupul de experți a apreciat că pacienții cu agitație care sunt tratați cu cariprazină au nevoie foarte des de un tratament adjuvant cu o benzodiazepină sau cu un alt agent sedativ (vezi: „Utilizarea medicației concomitente și durata tratamentului în funcție de grupul/situația pacienților”-pacienți cu insomnie sau agitație). În aceste cazuri, cariprazina este de obicei necesară în doze de 4,5-6 mg. Dacă apar reacții adverse, cum ar fi acatisia, doza trebuie redusă (vezi: secțiunea: „Natura, incidența și tratamentul reacțiilor adverse și rolul ajustării/încetării tratamentului”). Atunci când cariprazina este utilizată pentru a trata un pacient cu schizofrenie și agitație acută, avantajul este că poate fi continuată pe termen lung, evitându-se astfel necesitatea de a începe cu un medicament antipsihotic sedativ și apoi de a schimba tratamentul după ce a trecut faza acută. Majoritatea membrilor panelului au considerat că pacienții rezistenți la tratament necesită cea mai mare doză (6,0 mg). O mare parte dintre medici au raportat îmbunătățiri ale simptomelor cu 3,0 mg, în special efecte favorabile pe termen lung asupra simptomelor negative cu 3,0 mg, fără a fi necesară creșterea dozei. A fost menționată posibilitatea utilizării monitorizării terapeutice a medicamentelor (TDM) pentru optimizarea dozelor și pentru a răspunde la diferențele individuale pe parcursul tratamentului. Figura 1 raportează dozele de cariprazină utilizate de Panel pentru tratarea schizofreniei în practica lor clinică (Fig. 1).

Dozele de cariprazină utilizate de Panel (%) pentru tratarea schizofreniei în practica lor clinică

Proceduri utilizate în trecerea de la alte antipsihotice la cariprazină, up-titration și timpul până la observarea efectelor benefice: tratament acut/tratament de întreținere

Considerarea primordială în cazul trecerii pacienților stabili care trebuie să schimbe medicația din cauza efectelor secundare sau pentru a face față mai bine simptomelor negative reziduale/deficiențelor cognitive este evitarea recidivei, iar panelul a fost de acord cu necesitatea de a se asigura că se atinge o doză eficientă de cariprazină înainte de reducerea treptată. În unele cazuri, riscul de creștere a efectelor secundare este compensat de evitarea recidivei, dar este important să se obțină un echilibru. Timpul de înjumătățire îndelungat al cariprazinei a motivat opinia conform căreia aceasta poate fi crescută rapid, urmată de ajustări finale ale dozei zilnice, în timp ce nivelurile sanguine cresc treptat, până la starea de echilibru, conform investigațiilor farmacocinetice anterioare. După administrarea de doze multiple, concentrațiile medii de cariprazină și DCAR au atins starea de echilibru în jurul săptămânilor 1-2, iar nivelurile medii de DDCAR s-au apropiat de starea de echilibru în jurul săptămânilor 4-8, într-un studiu de 12 săptămâni . Utilizând timpul de înjumătățire al cariprazinei totale (suma cariprazinei și a principalilor săi metaboliți activi DCAR, și DDCAR) a fost estimat un marker de timp de 3 săptămâni pentru o stare de echilibru. Modelarea farmacocinetică/farmacodinamică populațională a fost utilizată pentru a investiga relația longitudinală expunere-răspuns pentru cariprazina totală la pacienții înscriși în programul de dezvoltare clinică. Expunerea totală la cariprazină a fost corelată în mod semnificativ cu reducerile scorurilor totale ale Scalei Sindromului Pozitiv și Negativ (PANSS), iar concentrațiile plasmatice tipice la starea de echilibru după 3,0 și 4,5 mg/zi au fost asociate cu 50% din reducerile tipice maxime ale scorurilor PANSS .

Medicii de clinică au raportat că, de obicei, introduc cariprazina în timp ce reduc lent alte antipsihotice (dacă se administrează). Perioada de timp în care se face trecerea depinde de tipul de medicament(e) care i-a fost deja prescris pacientului și TDM poate fi utilă pentru optimizarea dozei. Din experiența panelului, comutarea de la agonistul parțial aripiprazol se poate face în 1 săptămână sau mai puțin, dar este necesară o perioadă de suprapunere mai lungă atunci când se trece de la medicamente precum risperidona sau haloperidolul. Trebuie să se acorde atenție atunci când se reduc medicamentele cu efecte antihistaminergice/antimuscarinice pronunțate, cum ar fi olanzapina, quetiapina sau clozapina. La pacienții stabili, trecerea de la risperidonă nu este, de obicei, asociată cu o revenire histaminergică/muscarinică. Cu toate acestea, este posibil un rebound dopaminergic și, prin urmare, se recomandă de obicei o suprapunere de cel puțin 2-3 săptămâni. În cazul în care pacientul este stabil și este tratat cu olanzapină, quetiapină sau clozapină, comutarea se va efectua de obicei pe o perioadă mai lungă de timp (3-4 săptămâni) din cauza riscului de revenire atât antihistaminergică/muscarinică, cât și dopaminergică. Strategiile de comutare „în platou” suprapuse (concentrația sanguină eficientă a noului medicament este atinsă înainte de reducerea/stoparea celuilalt) și co-tratamentul tranzitoriu cu medicamente, cum ar fi benzodiazepinele (de exemplu, lorazepam 1-4 mg/zi) sunt utilizate pentru a depăși fenomenele de ricoșeu care pot complica perioada de comutare timpurie. Timpul utilizat în up-titration-ul de cariprazină depinde într-o anumită măsură de context și de aspectele practice – în mediul acut se realizează de obicei mai rapid decât în clinicile ambulatorii, în funcție de frecvența vizitelor, precum și datorită diferitelor urgențe ale situațiilor clinice (tabelul 2). În cazul pacienților din ambulatoriu, care pot fi văzuți mai rar, este nevoie de mai mult timp pentru up-titrare/schimbare cu medicamente cu durată de viață lungă. O parte dintre pacienți, în jur de 25 %, prezintă acatisie la trecerea la cariprazină, ceea ce scade probabilitatea unei treceri reușite, deoarece pacienții sunt reticenți în a continua. În aceste cazuri, doza este crescută în mod etapizat la intervale mai lungi (de exemplu, 2 săptămâni). Acest lucru durează mai mult, dar îmbunătățește eficacitatea și aderența pe termen lung (a se vedea: secțiunea „Natura, incidența și gestionarea reacțiilor adverse și rolul ajustării/încetării tratamentului”). Timpul de observare a efectelor benefice depinde de pacient și de doza utilizată: îmbunătățirile sunt observate în aproximativ 1 lună pentru simptomele pozitive, dar simptomele negative complexe au nevoie de până la 6 luni și mai mult pentru a se îmbunătăți.

Utilizarea medicamentelor concomitente și durata tratamentului în funcție de grupul de pacienți/situație

Pacienți cu insomnie sau agitație

O secțiune transversală de respondenți ar prescrie o benzodiazepină pentru a trata insomnia, dar pentru unii utilizarea unei benzodiazepine depinde de context și de riscul de dependență și de alte efecte secundare, cum ar fi activarea paradoxală, sedarea, căderile și simptomele de sevraj dacă medicația este întreruptă prea repede (Fig. 2a). Antidepresivele, cum ar fi mirtazapina sau trazodona, sau antipsihoticele sedative în doze mici, pot fi alternative la o benzodiazepină. În mod similar, pentru a gestiona agitația concomitentă, grupul a fost distribuit astfel încât să se adauge o benzodiazepină (care a avut cel mai mare scor) sau un al doilea agent antipsihotic/antidepresiv sedant, dar nu la doze antipsihotice, sau să se evite utilizarea a două antipsihotice, adică, întreruperea cariprazinei și schimbarea antipsihoticului (Fig. 2b).

Medicamentele utilizate de Panel pentru tratarea concomitentă a insomniei (a) și a agitației (b)

Răspuns parțial la simptomele pozitive sau negative

La pacienții care prezintă răspunsuri parțiale la simptomele pozitive după tratamentul cu cariprazină pentru o perioadă de 2-3 săptămâni, o opțiune este creșterea dozei de cariprazină la doza cea mai mare. Dacă aceasta nu este adecvată se adaugă un alt antipsihotic (Fig. 3a). În mod similar, dacă există un răspuns parțial pentru simptomele negative – doza poate fi crescută și/sau se poate adăuga un antidepresiv și/sau se poate adăuga/trece la un alt antipsihotic (Fig. 3b). Rolul terapiilor non-farmacologice nu ar trebui, totuși, să fie subestimat – dacă există un răspuns parțial pentru simptomele negative, atunci pacientul poate fi motivat să înceapă psihoterapii sau intervenții de reabilitare, cum ar fi reabilitarea cognitivă și formarea abilităților sociale, care pot avea apoi un efect sinergic/additiv.

Strategii utilizate atunci când există un răspuns parțial pentru simptomele pozitive (a) și simptomele negative (b)

Terapie combinată

Panelul a raportat că monoterapia cu cariprazină este indicată pentru pacienții cu tulburări din spectrul schizofreniei. Cu toate acestea, pentru răspunsurile parțiale și pentru pacienții cu comorbidități (tulburare schizoafectivă, agitație, agresivitate, abuz de substanțe) pot fi necesare combinații (Fig. 4). Este important să se asigure că nu apar interacțiuni medicamentoase pentru a evita reacții adverse precum amețeli, somnolență, confuzie și dificultăți de concentrare. De asemenea, nu se recomandă utilizarea carbamazepinei, sau a unui alt inductor al CYP3A4, în asociere cu cariprazina; în plus, medicii trebuie să evalueze foarte atent adăugarea acidului valproic la femei, din cauza riscului teratogen. Cariprazina poate fi administrată în asociere cu litiu la pacienții cu risc de suicid.

Frecvența (%) cariprazinei în monoterapie și în asociere

Natura, incidența și managementul reacțiilor adverse și rolul ajustării/întreruperii tratamentului

Evenimentul advers cel mai frecvent și cel mai deranjant din punct de vedere clinic cu cariprazina este acatizia (Fig. 5). Creșterea greutății corporale, sindroamele metabolice și modificările cardiovasculare nu sunt raportate ca fiind deosebit de problematice. În multe cazuri, atunci când cariprazina este întreruptă, aceasta nu se datorează lipsei de eficacitate, ci evenimentelor adverse care sunt dependente de pacient. În cele mai multe cazuri, evenimentele adverse sunt gestionate cu succes prin reducerea dozei sau, în cazul acatisiei acute, prin asocierea pe termen scurt cu o benzodiazepină sau un beta-blocant.

Efecte secundare (%) cel mai frecvent observate în practica clinică zilnică a medicilor

Recomandări pentru individualizarea tratamentului cu cariprazină la pacienții cu schizofrenie

Datorită profilului farmacodinamic specific, (agonist parțial al receptorilor dopaminergici D2/D3, cu o afinitate de zece ori mai mare pentru receptorul D3, cu agonism parțial pentru receptorul serotoninei 5HT1A, precum și antagonism la receptorii 5HT2B și 5HT2A și pentru receptorul histaminei H1), membrii panelului judecă cariprazina ca fiind un medicament cu avantaje clinice și farmacologice importante față de alți agenți antipsihotici . Principalul avantaj este presupus de eficacitatea sa superioară în tratarea simptomelor negative ale schizofreniei – ceea ce reprezintă un pas înainte major atât pentru pacienți, cât și pentru îngrijitori și profesioniștii din domeniul sănătății . Grupul de experți a luat act de dovezile privind capacitatea cariprazinei de a reduce efectele secundare supărătoare care îi determină frecvent pe pacienți să întrerupă unele dintre celelalte antipsihotice, inclusiv cele anticolinergice (uscăciune a gurii, constipație, retenție urinară, exacerbarea efectelor periculoase ale glaucomului cu unghi închis), antiadrenergice (hipotensiune ortostatică), antihistaminergice (sedare, creștere în greutate) și metabolice (creștere în greutate, creșterea colesterolului, creșterea trigliceridelor), precum și un risc redus de aritmii .

Panelul a recomandat pacienții cu simptome negative – care sunt printre cele mai debilitante aspecte ale schizofreniei – ca grup țintă pentru cariprazină (Fig. 6) . Importanța pregătirii unui plan de tratament pe termen lung este uneori pierdută din vedere, în special atunci când simptomele pozitive acute relevante au declanșat deciziile inițiale de tratament. În cazul în care strategia antipsihotică inițială nu ameliorează semnificativ simptomele negative, poate fi necesară o schimbare de medicație odată ce simptomele pozitive sunt tratate. În multe situații, profesioniștii din domeniul sănătății se concentrează pe faza acută a schizofreniei (psihoze), deoarece este cea mai „urgentă”, dar rezolvarea simptomelor negative sau a efectelor secundare este doar amânată. În plus, sedarea este o problemă majoră în gestionarea schizofreniei – poate fi binevenită în faza acută, dar este dăunătoare pe termen lung, deoarece îi împiedică pe pacienți să funcționeze și să se concentreze asupra viitorului și, în unele cazuri, îi determină pe pacienți să nu fie aderenți. Pacienții cu schizofrenie cu probleme metabolice mor cu 15 ani mai devreme, printre altele, din cauza problemelor metabolice, astfel încât un medicament precum cariprazina, cu un nivel scăzut de probleme metabolice – s-a raportat recent o inversare a sindromului metabolic cu cariprazina – reprezintă un progres major în managementul acestui grup de pacienți .

Grupuri de pacienți despre care Grupul de experți a considerat că ar beneficia de tratament cu cariprazină

Când cariprazina este administrată la început pacienților cu primul episod psihotic (pacienți în stare acută/pacienți/în comunitate) pentru a controla atât simptomele pozitive, cât și pe cele negative, necesitatea unei schimbări odată ce simptomele pozitive sunt controlate ar putea fi mai mică (Fig. 6).

Un alt grup de pacienți la care panelul a considerat că cariprazina poate face diferența este cel al pacienților cu schizofrenie și tulburare concomitentă de consum de substanțe. O mare parte dintre pacienții pe care panelul îi vede cu schizofrenie consumă, de asemenea, droguri ilicite și există opțiuni limitate de tratament care pot face o diferență. În cazul în care un pacient continuă, de exemplu, să fumeze canabis, nu este aderent sau este parțial aderent și nu dorește să ia o formulare de depozit, durata de viață lungă și acțiunea nesedativă a cariprazinei fac ca aceasta să fie medicamentul de alegere. Poftele sunt o parte a ciclului continuu al dependenței și anumiți agenți pot preveni poftele (droguri ilicite/alcool) prin blocarea receptorilor (de exemplu, receptorii NMDA, opioizi și dopamină) asociați cu indicii care declanșează recăderea – cariprazina este un agonist parțial al receptorilor de dopamină D2/D3 și, ca atare, ar putea avea un rol în reducerea poftelor la pacienții schizofrenici cu tulburări de consum de substanțe . Într-un studiu pe animale, cariprazina a depășit aripiprazolul în ceea ce privește diminuarea efectului recompensator al cocainei și evitarea recăderilor după o perioadă de retragere de la cocaină și de la indicii conexe . Pacienții cu agitație ușoară sau moderată pot beneficia de cariprazină, cu condiția să se adauge un al doilea agent (cum ar fi lorazepam). Grupul de experți a considerat că cariprazina nu este o primă alegere pentru pacienții cu agitație severă (Fig. 6).

Combinațiile de antipsihotice sunt utilizate în mod obișnuit în schizofrenia refractară atunci când un singur agent nu ameliorează simptomele în mod adecvat, dar există dovezi limitate privind beneficiile acestei strategii. Cariprazina îmbunătățește funcționarea socială și, ca atare, poate avea un loc ca terapie de completare (la doze mici) la pacienții rezistenți la tratament, inclusiv la cei care iau clozapină sau antipsihotice cu durată lungă de acțiune (LAI). Din cunoștințele noastre, până în prezent nu au fost efectuate studii controlate randomizate care să testeze combinația de cariprazină și clozapină sau cariprazină și LAI. Într-adevăr, rezultatele metaanalizelor privind combinațiile de antipsihotice indică faptul că datele sunt insuficiente și că sunt necesare mai multe studii. Cu toate acestea, un articol recent realizat de Guinart și Correl, a evaluat dovezile existente și a concluzionat că „dovezile privind o eficacitate superioară față de monoterapia cu antipsihotice sunt puține (posibil cu excepția reducerilor simptomelor negative atunci când se combină un agonist parțial D2 și un antagonist D2)” . Prin urmare, combinația clozapină-cariprazină sau LAI cariprazină este de interes, în special pentru cazurile de pacienți cu schizofrenie rezistentă la tratament care nu răspund la tratamentele mai susținute .

.