Teflaro

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Ceftarolina este un medicament cefalosporinic antibacterian .

Farmacodinamică

Ca și în cazul altor agenți antimicrobieni beta-lactami, s-a demonstrat că timpul în care concentrația plasmatică nelegată a ceftarolinei depășește concentrația minimă inhibitorie (CMI) a organismului infectant se corelează cel mai bine cu eficacitatea într-un model de infecție neutropenică a coapsei murine cu S. aureus și S. pneumoniae.

Analiza expunere-răspuns a studiilor ABSSSI de fază 2/3 susține regimul de dozare recomandat de Teflaro 600 mg la fiecare 12 ore prin perfuzie IV timp de 1 oră. Pentru studiile de fază 3 CABP, nu a putut fi identificată o relație expunere-răspuns din cauza intervalului limitat de expunere la ceftarolină la majoritatea pacienților.

Electrofiziologie cardiacă

În cadrul unui studiu randomizat, încrucișat, controlat pozitiv și controlat cu placebo, cu control amănunțit al QTc, la 54 de subiecți sănătoși s-a administrat fiecare o singură doză de Teflaro 1500 mg, placebo și un control pozitiv prin perfuzie IV timp de 1 oră. La doza de 1500 mg de Teflaro, nu a fost detectat niciun efect semnificativ asupra intervalului QTc la concentrația plasmatică maximă sau în orice alt moment.

Farmacocinetică

Parametrii farmacocinetici medii ai ceftarolinei la adulți sănătoși (n=6) cu funcție renală normală după perfuzii IV unice și multiple de 1 oră de 600 mg de ceftaroline fosamil administrate la fiecare 12 ore sunt rezumați în tabelul 8. Parametrii farmacocinetici au fost similari pentru administrarea de doze unice și multiple.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici medii(deviație standard) ai ceftarolineiI Vin adulți sănătoși

Parametru	Dosă unică de 600 mg administrată ca o 1-Hour Infusion (n=6)	Multiple doze de 600 mg administrate la fiecare 12 ore sub formă de perfuzii de 1 oră timp de 14 zile (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0.71)	21.3 (4.10)
Tmax (h)a	1.00 (0.92-1.25)	0.92 (0.92-1.25)	0.92 (0.92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Raportat ca mediană (interval) b AUC0-∞, pentru administrare în doză unică; AUC0-tau, pentru administrare în doze multiple; Cmax, concentrația maximă observată; T max, timpul de Cmax; AUC0-∞, aria sub curba concentrație-timp de la timpul 0 la infinit; AUC0-tau, aria sub curba concentrație-timp pe intervalul de administrare (0-12 ore); T ½, timpul de înjumătățire prin eliminare terminală; CL, clearance-ul plasmatic

Cmax și AUC ale ceftarolinei cresc aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doză unică de la 50 la 1000 mg. Nu se observă o acumulare apreciabilă de ceftarolină în urma unor perfuzii IV multiple de 600 mg administrate la fiecare 12 ore timp de până la 14 zile la adulți sănătoși cu funcție renală normală.

Expunerea sistemică (ASC), T½ și clearance-ul ceftarolinei au fost similare în urma administrării a 600 mg de ceftarolină fosamil într-un volum de 50 ml la subiecți sănătoși la fiecare 8 ore timp de 5 zile sub formă de perfuzie de 5 minute sau de 60 de minute, iar Tmax-ul ceftarolinei a apărut la aproximativ 5 minute după terminarea perfuziei de ceftarolină fosamil pentru ambele durate ale perfuziei. Media (SD) Cmax a ceftarolinei a fost de 32,5 (4,82) mcg/mL pentru durata perfuziei de 5 minute (n=11) și de 17,4 (3,87) mcg/mL pentru durata perfuziei de 60 de minute (n=12).

Distribuție

Legătura medie a ceftarolinei cu proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20% și scade ușor odată cu creșterea concentrațiilor peste 1-50 mcg/mL (14,5-28,0%). Volumul median (intervalul) de distribuție la starea de echilibru al ceftarolinei la bărbații adulți sănătoși (n=6) după o singură doză IV de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarcate a fost de 20,3 L (18.3-21,6 L), similar cu volumul lichidului extracelular.

Eliminare

Metabolism

Ceftarolina fosamil este promedicamentul solubil în apă al ceftarolinei bioactive. Ceftarolina fosamil este transformată în ceftarolină bioactivă în plasmă de către o enzimă fosfatază, iar concentrațiile promedicamentului sunt măsurabile în plasmă în principal în timpul perfuziei intravenoase. Hidroliza inelului beta-lactaminic al ceftarolinei are loc pentru a forma metabolitul ceftaroline M-1, metabolit cu inel deschis, inactiv din punct de vedere microbiologic. Raportul AUC0-∞ (SD) mediu (SD) între ceftarolina M-1 și ceftarolina în plasmă după o singură perfuzie IV de 600 mg de ceftarolină fosamil la adulți sănătoși (n=6) cu funcție renală normală este de 28% (3,1%).

Când a fost incubată cu microsomi hepatici umani grupați, ceftarolina a fost stabilă din punct de vedere metabolic (< 12% turnover metabolic), ceea ce indică faptul că ceftarolina nu este un substrat pentru enzimele hepatice CYP450.

Excreție

Ceftarolina și metaboliții săi sunt eliminați în principal prin rinichi. În urma administrării unei singure doze IV de 600 mg de ceftarolină fosamil radiomarcat la adulți sănătoși de sex masculin (n=6), aproximativ 88% din radioactivitate a fost recuperată în urină și 6% în fecale în 48 de ore. Din radioactivitatea recuperată în urină, aproximativ 64% a fost excretată sub formă de ceftarolină și aproximativ 2% sub formă de ceftarolină M-1. Clearance-ul renal mediu (SD) al ceftarolinei a fost de 5,56 (0,20) L/h, ceea ce sugerează că ceftarolina este eliminată predominant prin filtrare glomerulară.

Populații specifice

Pacienți cu insuficiență renală

În urma administrării unei singure doze IV de 600 mg de Teflaro, media geometrică a ASC0-∞ a ceftarolinei la subiecții cu insuficiență renală ușoară (ClCr > 50 până la ≤ 80 ml/min, n=6) sau cu insuficiență renală moderată (CrCl > 30 până la ≤ 50 mL/min, n=6) a fost cu 19% și, respectiv, 52% mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși cu funcție renală normală (CrCl > 80 mL/min, n=6). În urma administrării unei singure doze IV de 400 mg de Teflaro, media geometrică AUC0-∞ a ceftarolinei la subiecții cu insuficiență renală severă (CrCl ≥ 15 până la ≤30 mL/min, n=6) a fost cu 115% mai mare comparativ cu subiecții sănătoși cu funcție renală normală (CrCl > 80 mL/min, n=6). Se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă .

O singură doză de 400 mg de Teflaro a fost administrată subiecților cu ESRD (n=6) fie cu 4 ore înainte, fie la 1 oră după hemodializă (HD). Media geometrică a ASC0-∞ a ceftarolinei în urma perfuziei post-HD a fost cu 167% mai mare comparativ cu subiecții sănătoși cu funcție renală normală (CrCl > 80 ml/min, n=6). Recuperarea medie a ceftarolinei în dializat în urma unei sesiuni de 4 ore de HD a fost de 76,5 mg, sau 21,6% din doza administrată. Se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu ESRD (definită ca și CrCL < 15 mL/min), inclusiv la pacienții aflați în HD .

Pacienți cu insuficiență hepatică

Farmacocinetica ceftarolinei la pacienții cu insuficiență hepatică nu a fost stabilită. Deoarece ceftarolina nu pare să sufere un metabolism hepatic semnificativ, nu se așteaptă ca clearance-ul sistemic al ceftarolinei să fie afectat semnificativ de insuficiența hepatică.

Pacienți geriatrici

În urma administrării unei doze IV unice de 600 mg de Teflaro la subiecți vârstnici sănătoși (≥ 65 de ani, n=16), media geometrică a ASC0-∞ a ceftarolinei a fost cu ~33% mai mare comparativ cu cea a subiecților adulți tineri sănătoși (18-45 de ani, n=16). Diferența în AUC0-∞ a fost atribuită în principal modificărilor funcției renale legate de vârstă. Ajustarea dozei de Teflaro la pacienții vârstnici trebuie să se bazeze pe funcția renală.

Pacienți pediatrici

Farmacocinetica ceftarolinei a fost evaluată la pacienți adolescenți (cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, n=7) cu funcție renală normală după administrarea unei singure doze IV de 8 mg/kg de Teflaro (sau 600 mg pentru subiecții cu greutatea > 75 kg). Clearance-ul plasmatic mediu și volumul de distribuție în fază terminală pentru ceftarolină la subiecții adolescenți au fost similare cu cele ale adulților sănătoși (n=6) cu funcție renală normală, într-un studiu separat, după administrarea unei singure doze IV de 600 mg. Cu toate acestea, Cmax și ASC0-∞ medie pentru ceftarolină la subiecții adolescenți care au primit o singură doză de 8 mg/kg au fost cu 10% și 23% mai mici decât la subiecții adulți sănătoși care au primit o singură doză de 600 mg IV. Analizele farmacocinetice populaționale au demonstrat că farmacocinetica ceftarolinei la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 2 luni și < 18 ani a fost similară cu cea a pacienților adulți după luarea în considerare a modificărilor de greutate și de maturitate. Nu au fost prezise diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește ASC a ceftarolinei la pacienții cu vârsta postnatală cuprinsă între 12 zile și 2 luni și cu vârsta gestațională ≥34 de săptămâni, comparativ cu adulții și pacienții pediatrici cu vârsta de 2 luni și mai mult, atunci când li s-a administrat doza recomandată aprobată pentru fiecare populație de pacienți. .

Gender

În urma administrării unei doze unice de 600 mg IV de Teflaro la vârstnici sănătoși de sex masculin (n=10) și feminin (n=6) și la adulți tineri sănătoși de sex masculin (n=6) și feminin (n=10), media Cmax și AUC0-∞ pentru ceftarolină au fost similare între bărbați și femei, deși a existat o tendință pentru Cmax (17%) și AUC0-∞ (615%) mai mari la subiecții de sex feminin. Analiza farmacocinetică a populației nu a identificat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește ASC0-tau a ceftarolinei în funcție de sex la pacienții din faza 2/3 cu ABSSSI sau CABP. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcție de sex.

Rasă

Analiza farmacocinetică de populație a fost efectuată pentru a evalua impactul rasei asupra farmacocineticii ceftarolinei utilizând date din studiile de fază 2/3 la adulți cu ABSSSI și CABP. Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește AUC0-tau a ceftarolinei între grupurile de rasă albă (n=35), hispanică (n=34) și neagră (n=17) pentru pacienții ABSSSI. Pacienții înrolați în studiile CABP au fost clasificați predominant ca fiind albi (n=115); prin urmare, au existat prea puțini pacienți de alte rase pentru a trage concluzii. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcție de rasă.

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Nu au fost efectuate studii clinice de interacțiune medicamentoasă cu Teflaro. Există un potențial minim de interacțiuni medicamentoase între Teflaro și substraturile, inhibitorii sau inductorii CYP450; medicamente cunoscute ca fiind supuse unei secreții renale active; și medicamente care pot modifica fluxul sanguin renal.

Studiile in vitro în microsomii hepatici umani indică faptul că ceftarolina nu inhibă principalele izoenzime ale citocromului P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4. Studiile in vitro pe hepatocite umane demonstrează, de asemenea, că ceftarolina și metabolitul său inactiv cu inel deschis nu sunt inductori ai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4/5. Prin urmare, nu este de așteptat ca Teflaro să inhibe sau să inducă clearance-ul medicamentelor care sunt metabolizate prin aceste căi metabolice într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic.

Analiza farmacocinetică de populație nu a identificat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la ceftarolină (Cmax și AUC0-tau) la pacienții din faza 2/3 cu ABSSSI sau CABP care luau concomitent medicamente care sunt inhibitori, inductori sau substraturi cunoscute ale sistemului citocromului P450; medicamente anionice sau cationice cunoscute ca fiind supuse unei secreții renale active; și medicamente vasodilatatoare sau vasoconstrictoare care pot modifica fluxul sanguin renal.

Microbiologie

Mecanism de acțiune

Ceftarolina este un medicament antibacterian cefalosporinic cu activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram-pozitive și -negative. Acțiunea bactericidă a ceftarolinei este mediată prin legarea la proteinele esențiale de legare a penicilinei (PBP). Ceftarolina este bactericidă împotriva S. aureus datorită afinității sale pentru PBP2a și împotriva Streptococcus pneumoniae datorită afinității sale pentru PBP2x.

Rezistența

Ceftarolina nu este activă împotriva bacteriilor Gram-negative care produc beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) din familiile TEM, SHV sau CTX-M, serin carbapenemaze (cum ar fi KPC), metalobeta-lactamaze de clasă B sau de clasă C (cefalosporinaze AmpC). Deși poate apărea rezistență încrucișată, unele izolate rezistente la alte cefalosporine pot fi sensibile la ceftarolină.

Interacțiune cu alte antimicrobiene

Studiile in vitro nu au demonstrat niciun antagonism între ceftarolină sau alți agenți antibacterieni utilizați în mod obișnuit (de ex, vancomicină, linezolid, daptomicină, levofloxacină, azitromicină, amikacină, aztreonam, tigeciclină și meropenem).

Activitate antimicrobiană

Ceftarolina s-a dovedit a fi activă împotriva majorității următoarelor bacterii, atât in vitro, cât și în infecții clinice .

Infecții cutanate

Bacterii gram-pozitive

Staphylococcus aureus (inclusiv bacteriile sensibile la meticilină și -izolate rezistente la meticilină)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Bacterii Gram-negative

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaComunitate-Bacterial Bacterial Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Bacterii Gram-pozitive

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (numai izolate sensibile la meticilină)

Gram-negative

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația lor clinică este necunoscută. Cel puțin 90% din următoarele bacterii prezintă o concentrație minimă inhibitorie (CMI) in vitro mai mică sau egală cu punctul de rupere sensibil pentru ceftarolină față de izolate din genuri sau grupuri de organisme similare. Cu toate acestea, eficacitatea ceftarolinei în tratarea infecțiilor clinice datorate acestor bacterii nu a fost stabilită în cadrul unor studii clinice adecvate și bine controlate.

Bacterii cu grupaj pozitiv

Streptococcus dysgalactiae

Gram-pozitiv

Streptococcus dysgalactiae

Gram-pozitiv.negative

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Metode de testare a sensibilității

Pentru informații specifice privind criteriile de interpretare a testelor de sensibilitate și metodele de testare asociate și standardele de control al calității recunoscute de FDA pentru acest medicament, vă rugăm să consultați: https://www.fda.gov/STIC

Studii clinice

Infecții bacteriene acute ale pielii și structurilor cutanate (ABSSSI)

Pacienți adulți

Un total de 1396 de adulți cu infecții complicate ale pielii și structurilor cutanate documentate clinic au fost înrolați în două loturi randomizate identice, multicentrice, multinaționale, multicentrice, multinaționale, dublu-orb, de non-inferioritate (studiile 1 și 2) care au comparat Teflaro (600 mg administrat IV timp de 1 oră la fiecare 12 ore) cu vancomicina plus aztreonam (1 g vancomicină administrată IV timp de 1 oră urmată de 1 g aztreonam administrat IV timp de 1 oră la fiecare 12 ore). Durata tratamentului a fost de 5 până la 14 zile. Nu a fost permisă trecerea la terapia orală. Populația Modified Intent-to-Treat (MITT) a inclus toți pacienții care au primit orice cantitate de medicament studiat în conformitate cu grupul de tratament randomizat. Populația evaluabilă clinic (CE) a inclus pacienții din populația MITT care au demonstrat o aderență suficientă la protocol.

Pentru a evalua efectul de tratament al ceftarolinei, a fost efectuată o analiză la 797 de pacienți cu ABSSSI (cum ar fi celulita profundă/extensivă sau o infecție a plăgii ) pentru care efectul de tratament al antibacteriilor poate fi susținut de dovezi istorice. Această analiză a evaluat ratele de răspuns pe baza obținerii atât a încetării răspândirii leziunii, cât și a absenței febrei în ziua 3 a studiului în următorul subgrup de pacienți:

Pacienți cu dimensiunea leziunii ≥ 75 cm² și care prezintă unul dintre următoarele tipuri de infecție:

• Absces major cu ≥ 5 cm de eritem înconjurător
• Infecție a plăgii
• Celulită profundă/extensivă

Rezultatele acestei analize sunt prezentate în tabelul 9.

Tabel 9: Respondenți clinici în ziua 3 a studiului din două studii ABSSSI de fază 3 la adulți

	Teflaro n/N (% )		Vancomicină/ Aztreonam n/N (% )	Diferența de tratament (2-sided 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64.6)	9.4 (0.4, 18.2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74.0)	128/188 (68.1)	5.9 (-3.1, 14.9)

Analizele specificate în protocol au inclus ratele de vindecare clinică la testul de vindecare (TOC) (vizita de la 8 la 15 zile după terminarea tratamentului) în populațiile co-primare CE și MITT (tabelul 10) și ratele de vindecare clinică la TOC în funcție de agentul patogen în populația evaluabilă din punct de vedere microbiologic (ME) (tabelul 11). Cu toate acestea, nu există date istorice suficiente pentru a stabili magnitudinea efectului medicamentului pentru medicamentele antibacteriene în comparație cu placebo la un moment TOC. Prin urmare, comparațiile dintre Teflaro și vancomicina plus aztreonam pe baza ratelor de răspuns clinic la TOC nu pot fi utilizate pentru a stabili non-inferioritatea.

Tabelul 10: Ratele de vindecare clinică la TOC din două studii ABSSSI de fază 3 la adulți

	Teflaro n/N (% )	Vancomicină/ Aztreonam n/N (% )	Diferența de tratament (2-sided 95% CI)
Trial 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Proba 2
CE	271/294 (92,2)	269/292 (92,1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabelul 11: Ratele de vindecare clinică la TOC în funcție de patogen din două studii integrate de fază 3 ABSSSI la adulți

	Teflaro n/N (%)	Vancomicină/Aztreonam n/N (% )
Gram-pozitiv:
MSSA (sensibil la meticilină)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (rezistent la meticilină)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gramă negativă:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Dintre cei 693 de pacienți din populația MITT din brațul Teflaro în cele două studii ABSSSI, 20 de pacienți au avut bacteriemie S. aureus inițială (nouă MRSA și unsprezece MSSA). Treisprezece dintre acești douăzeci de pacienți (65%) au avut răspuns clinic pentru ABSSSI în ziua 3 a studiului și 18/20 (90%) au fost considerați succes clinic pentru ABSSSI la TOC.

Pacienți pediatrici

Studiul pediatric ABSSSI a fost un studiu randomizat, cu grupuri paralele, controlat activ la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 2 luni și < 18 ani.

Un total de 163 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 luni și < 18 ani cu ABSSSI documentată clinic au fost înrolați într-un studiu randomizat, multicentric, multinațional, cu grupuri paralele, controlat activ, care a comparat Teflaro cu vancomicina sau cefazolina (fiecare cu aztreonam opțional). Durata tratamentului a fost de 5 până la 14 zile. A fost permisă trecerea la un tratament oral fie cu cefalexină, clindamicină, fie cu linezolid după ziua 3 de studiu. Populația MITT (Modified Intent-to-Treat) a inclus toți pacienții care au primit orice cantitate de medicament în studiu, în conformitate cu grupul de tratament randomizat.

Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței și tolerabilității Teflaro. Studiul nu a avut puterea necesară pentru analiza comparativă inferențială a eficacității și nu a fost identificat niciun criteriu de evaluare a eficacității ca fiind primar.

Pentru a evalua efectul tratamentului cu Teflaro, a fost efectuată o analiză la 159 de pacienți cu ABSSSI din populația MITT. Această analiză a evaluat ratele de răspuns pe baza obținerii atât a încetării răspândirii leziunilor, cât și a absenței febrei în ziua 3 a studiului.

Răspunsul clinic în ziua 3 a studiului a fost de 80,4% (86/107) pentru grupul cu ceftarolină și de 75,0% (39/52) pentru grupul de comparație, cu o diferență de tratament de 5.4% (IC 95% – 7,8, 20,3).

Ratele de vindecare clinică la vizita de testare a vindecării (8 până la 15 zile după terminarea tratamentului) pentru studiul pediatric ABSSSI au fost de 94,4% (101/107) pentru Teflaro și de 86,5% (45/52) pentru grupul de comparație, cu o diferență de tratament de 7,9 (IC 95% – 1,2, 20,2). Rezultatele nedeterminate au apărut la rate de 5,6% (6/107) pentru grupul ceftarolinei și 11,5% (6/52) pentru grupul comparator, iar ratele de eșec clinic au fost de 0% (0/107) pentru grupul ceftarolinei și 1,9% (1/52) pentru grupul comparator.

Siguranța și eficacitatea Teflaro au fost evaluate într-un singur studiu care a inclus 11 pacienți pediatrici cu o vârstă gestațională ≥34 săptămâni și o vârstă postnatală cuprinsă între 12 zile și mai puțin de 2 luni cu infecții cunoscute sau suspectate. Majoritatea pacienților (8 din 11) au primit 6 mg/kg Teflaro la fiecare 8 ore sub formă de perfuzie intravenoasă (IV) timp de 60 de minute.

Pneumonie bacteriană dobândită în comunitate (CABP)

Pacienți adulți

Un total de 1231adulți cu diagnostic de CABP au fost înrolați în două studii randomizate, multicentrice, multinaționale, dublu-orb, de non-inferioritate (studiile 1 și 2) care au comparat Teflaro (600 mg administrat IV timp de 1 oră la fiecare 12 ore) cu ceftriaxona (1 g de ceftriaxonă administrat IV timp de 30 de minute la fiecare 24 de ore). În ambele grupuri de tratament din Studiul 1 al CABP, două doze de claritromicină orală (500 mg la fiecare 12 ore), au fost administrate ca terapie adjuvantă începând cu ziua 1 a studiului. În studiul CABP 2 nu s-a utilizat niciun tratament adjuvant cu macrolide. Pacienții cu MRSA cunoscut sau suspectat au fost excluși din ambele studii. Pacienții cu infiltrat(e) pulmonar(e) nou(e) sau progresiv(e) la radiografia toracică și semne și simptome compatibile cu CABP cu necesitatea spitalizării și a tratamentului intravenos au fost înrolați în studii. Durata tratamentului a fost de 5 până la 7 zile. Nu a fost permisă trecerea la terapia orală. Dintre toți subiecții care au primit orice cantitate de medicament de studiu în cele două studii CABP, ratele de mortalitate din toate cauzele la 30 de zile au fost de 11/609 (1,8%) pentru grupul Teflaro vs. 12/610 (2,0%) pentru grupul ceftriaxonă, iar diferența dintre ratele de mortalitate nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Pentru a evalua efectul de tratament al ceftarolinei, a fost efectuată o analiză la pacienții cu CABP pentru care efectul de tratament al antibacteriilor poate fi susținut de dovezi istorice. Criteriul final al analizei a impus ca subiecții să îndeplinească criteriile privind semnele și simptomele în ziua 4 de tratament: un respondent trebuia atât (a) să fie în stare stabilă, pe baza temperaturii, ritmului cardiac, frecvenței respiratorii, tensiunii arteriale, saturației de oxigen și stării mentale; (b) să prezinte o ameliorare față de valoarea inițială la cel puțin un simptom de tuse, dispnee, durere toracică pleurală sau producție de spută, fără a se înrăutăți la niciunul dintre aceste patru simptome. Analiza a utilizat o populație microbiologică cu intenție de tratament (populație mITT) care conținea numai subiecți cu un agent patogen bacterian confirmat la momentul inițial. Rezultatele pentru această analiză sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Ratele de răspuns în ziua 4 a studiului (72-96 ore) din două studii CABP de fază 3 la adulți

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxonă n/N (% )	Diferența de tratament (2-sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

Analizele specificate în protocol au inclus ratele de vindecare clinică la TOC (8 până la 15 zile după terminarea tratamentului) în populațiile co-primare Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE) și CE (Tabelul 13) și ratele de vindecare clinică la TOC în funcție de agentul patogen în populația Microbiologically Evaluable (ME) (Tabelul 14). Cu toate acestea, nu există date istorice suficiente pentru a stabili amploarea efectului medicamentelor antibacteriene în comparație cu placebo la un moment TOC. Prin urmare, comparațiile dintre Teflaro și ceftriaxonă pe baza ratelor de răspuns clinic la TOC nu pot fi utilizate pentru a stabili non-inferioritatea. Niciunul dintre cele două studii nu a stabilit că Teflaro a fost superior din punct de vedere statistic față de ceftriaxonă în ceea ce privește ratele de răspuns clinic. Populația MITTE a inclus toți pacienții care au primit orice cantitate de medicament studiat în conformitate cu grupul de tratament randomizat și care se aflau în clasa de risc III sau IV PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). Populația CE a inclus pacienții din populația MITTE care au demonstrat o aderență suficientă la protocol.

Tabelul 13: Ratele de vindecare clinică la TOC din două studii CABP de fază 3 la adulți

	Teflaro n/N (% )		Ceftriaxona n/N (% )	Diferența de tratament (2-sided 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5,2 (-2,2, 12,8)
MITTE	231/284 (81,3%)	203/269 (75,5%)	5,9 (-1.0, 12.8)

Tabelul 14: Ratele de vindecare clinică la TOC în funcție de agentul patogen din două studii CABP integrate de fază 3 la adulți

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxona n/N (% )
Grafic pozitiv:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (numai izolate sensibile la meticilină)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gramă-negativă:
	Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Pacienți pediatrici

Studiul pediatric CABP a fost un studiu randomizat, cu grupuri paralele, controlat activ la pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 2 luni și <18 ani.

Un total de 161copii cu diagnostic de CABP au fost înrolați într-un studiu randomizat, multicentric, multinațional, controlat activ, care a comparat Teflaro cu ceftriaxona. Au fost înrolați în studiu pacienții cu infiltrat(e) pulmonar(e) nou(e) sau progresiv(e) la radiografia toracică și semne și simptome compatibile cu CABP, inclusiv simptome cu debut acut sau agravare a tusei, tahipnee, producție de spută, mormăieli, dureri toracice, cianoză sau creșterea efortului respirator cu necesitatea spitalizării și a tratamentului intravenos. Durata tratamentului a fost de 5 până la 14 zile. A fost permisă trecerea la terapia orală cu clavulanat de amoxicilină în ziua 4 a studiului.

Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței și tolerabilității Teflaro. Studiul nu a avut putere pentru analiza comparativă inferențială a eficacității și nu a fost identificat niciun criteriu de evaluare a eficacității ca fiind primar.

Pentru a evalua efectul tratamentului cu Teflaro, a fost efectuată o analiză la 143 de pacienți cu CABP din populația MITT. Această analiză a evaluat ratele de răspuns la Ziua 4 a studiului pe baza obținerii unei ameliorări a cel puțin 2 din cele 7 simptome (tuse, dispnee, durere toracică, producție de spută, frisoane, senzație de căldură/febrilitate și intoleranță la efort sau letargie) și nu au înregistrat o înrăutățire a niciunuia dintre aceste simptome.

Răspunsul clinic la Ziua 4 a studiului a fost de 69 de persoane.2% (74/107) pentru Teflaro și 66,7% (24/36) pentru comparator, cu o diferență de tratament de 2,5% (95% CI – 13,9, 20,9).

Ratele de vindecare clinică la testul de vindecare au fost de 87,9% (94/107) pentru Teflaro și 88,9% (32/36) pentru comparator, cu o diferență de tratament de -1,0 (95% CI – 11,5, 14,1).

.