Studii de farmacologie clinică privind insuficiența hepatică

Ce este insuficiența hepatică?

Hipaticul este un organ major implicat în eliminarea medicamentelor printr-o varietate de mecanisme și căi (de exemplu, căile enzimatice ale citocromului P450, glucuronidarea, excreția biliară), iar insuficiența/disfuncția/boala hepatică poate modifica eliminarea medicamentelor. Ca atare, pacienții cu afecțiuni hepatice pot necesita modificarea regimului de dozare pentru un anumit medicament în raport cu pacienții cu funcție hepatică normală. Impactul insuficienței hepatice asupra dispoziției, clearance-ului și metabolismului unui medicament este evaluat prin farmacocinetică.

În general, este necesară o evaluare a farmacocineticii la subiecții cu insuficiență hepatică în cazul în care metabolismul și/sau excreția hepatică a unui medicament reprezintă >20% din eliminarea unui medicament mamă sau a unui metabolit activ. De asemenea, investigațiile privind insuficiența hepatică sunt de obicei necesare într-o prezentare NDA pentru medicamente cu un interval terapeutic îngust sau dacă nu se cunosc căile de metabolizare și excreție ale unui medicament.

Există excepții care trebuie luate în considerare atunci când se stabilește strategia adecvată pentru evaluarea modului în care ar trebui colectate datele PK privind insuficiența hepatică; de exemplu, ar trebui ca un medicament să fie evaluat prin intermediul unui studiu de sine stătător privind insuficiența hepatică sau în contextul studiilor de fază târzie (de exemplu, folosind o abordare PK de populație/prelevare de probe rare într-o populație de pacienți îmbogățită cu diferite grade de boală hepatică)? Există, de asemenea, o serie de medicamente pentru care nu este necesar sau necesar un studiu de insuficiență hepatică de sine stătător.

Aflați mai multe pe bloguri:

• Cum să evitați un studiu clinic privind insuficiența hepatică în timpul dezvoltării unui medicament
• Farmacocinetica la pacienții cu insuficiență hepatică

Considerații științifice & PK

Proiectarea unui studiu PK complet

Consilierea FDA pentru industrie sugerează că un studiu PK complet poate fi efectuat la pacienții din cele trei clase de medicamente Child-Pugh categorii de insuficiență a funcției hepatice: ușoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C), precum și pe martorii potriviți (i.e., potriviți în funcție de vârstă, greutate și sex).

Cu toate acestea, înrolarea pacienților severi din clasa Child-Pugh C poate fi dificilă și consumatoare de timp. Nuventra are strategii clinice și de reglementare pentru executarea eficientă a acestui tip de studiu. Obiectivul general este de a determina dacă PK și/sau PD ale unui medicament și ale metaboliților săi activi sunt modificate la pacienții cu insuficiență hepatică.

Designul studiului PK redus

Într-un design de studiu PK redus, sunt înrolați numai subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) și sunt comparați cu voluntari sănătoși compatibili. Pentru studiul PK redus trebuie înrolați cel puțin 8 subiecți evaluabili, fiecare din grupul cu insuficiență moderată și din grupul de control, dar poate fi necesară calcularea puterii statistice în funcție de variabilitatea anticipată a farmacocineticii medicamentului.

Desenele de studiu PK redus și complet pot fi efectuate fie ca studii cu doză unică, fie ca studii cu doze multiple, în funcție de comportamentul farmacocinetic așteptat al medicamentului. De asemenea, în aceste studii trebuie să se ia în considerare puterea dozei, deoarece afectarea funcției hepatice ar putea duce la expuneri mai mari și la probleme de siguranță pentru populația studiată. Ca atare, ar putea fi necesar să se ia în considerare un program unic de prelevare a probelor de plasmă PK pentru diferitele niveluri de insuficiență hepatică.

Un farmacocinetician cu experiență poate determina rapid și eficient dacă sunt necesare ajustări ale dozei într-un studiu de insuficiență hepatică și, de asemenea, poate consilia cu privire la frecvența prelevării probelor de plasmă pentru a permite o evaluare robustă a farmacocineticii.

Analize PK de populație

Analizele PK de populație se efectuează cu o prelevare rară de probe de concentrații de medicament de la pacienții înrolați în studii în stadiu avansat. Studiile trebuie să fie îmbogățite pentru pacienții cu diferite grade de insuficiență hepatică pentru a permite efectuarea de analize PK populaționale și modelarea relației dintre scorul Child-Pugh și parametrii PK, cum ar fi ASC, Cmax, clearance-ul aparent (CL/F), volumul aparent de distribuție (V/F), timpul de înjumătățire terminal (t1/2) și altele. Sponsorul trebuie să aibă grijă să capteze componentele individuale ale scorului Child-Pugh (encefalopatie, ascită, bilirubina serică, albumina serică și timpul de protrombină) pentru a permite o PK robustă a populației.

Nuventra are o experiență semnificativă în studiile cu pacienți cu afecțiuni hepatice și encefalopatie hepatică combinată cu o experiență farmacocinetică semnificativă pentru a permite un studiu și o analiză PK a populației de succes.

Când să se execute studii hepatice în programele de dezvoltare

Dacă trebuie efectuat un studiu complet sau redus al insuficienței hepatice depinde de o serie de factori, inclusiv de testele de inhibiție/inițiere in vitro a CYP P450 și de potențialul ca medicamentul experimental să aibă PK modificată la pacienții cu insuficiență hepatică. Dacă un medicament are un potențial scăzut de alterare a farmacocineticii în cazul insuficienței hepatice sau dacă nu va fi niciodată utilizat la pacienții cu afecțiuni hepatice severe, atunci poate fi mai adecvat un proiect de studiu redus în cazul afecțiunilor hepatice moderate.

Alternativ, în cazul în care studiile de ultimă etapă vor fi îmbogățite pentru diferite grade de disfuncție hepatică, atunci ar putea fi efectuate analize PK ale populației, care pot fi mai eficiente din punct de vedere al costurilor în raport cu studiile PK independente la subiecții cu insuficiență hepatică.

Există aproape întotdeauna mai multe posibilități de a vă raționaliza programul și de a reduce potențial timpul de introducere pe piață. Puteți evita potențial efectuarea unui studiu de insuficiență hepatică utilizând o abordare farmacocinetică (PK) și de modelare a populației.

Contactați-ne pentru a afla dacă este necesar un studiu de insuficiență hepatică complet sau redus pentru programul dumneavoastră și dacă puteți evita complet un studiu de insuficiență hepatică cu datele existente.

Contactați-ne

Citește mai multe în Ghidul FDA

.