Rolul L-carnitinei în statusul nutrițional și evoluția ecocardiografică a cardiomiopatiei dilatative idiopatice a copilăriei

ARTICOLORIGINALE

Rolul L-carnitinei în statusul nutrițional și evoluția ecocardiografică a cardiomiopatiei dilatative idiopatice a copilăriei

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Doctorandă în științe medicale, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Cardiopediatru, Institutul Național de Cardiologie Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIProfesor titular de cardiologie, Universitatea de Stat din Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Cardiopediatru, Institutul Național de Cardiologie Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Profesor adjunct, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
VEspecialist în pediatrie, Sociedade Brasileira de Pediatria. Pediatru, Serviciul de Terapie Intensivă, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Adresă pentru corespondență

ABSTRACT

OBIECTIV: Malnutriția este un marker independent de deces în cardiomiopatia dilatativă idiopatică. S-a analizat repercusiunile introducerii L-carnitinei asupra parametrilor nutriționali și ecocardiografici la copiii cu cardiomiopatie dilatativă idiopatică.
METODE: Studiu prospectiv deschis la 11 copii comparativ cu 40 de martori, potriviți pentru sex și vârstă. L-carnitina orală (100 mg/kg/zi) a fost administrată în plus față de tratamentul standard. Au fost efectuate 118 cântăriri în grupul L-carnitină și 264 în grupul de control, precum și 65 de ecocardiograme în grupul L-carnitină și 144 în grupul de control. Analiză statistică: chi-pătrat, testul t al lui Student, ANOVA și corelația lui Pearson. S-a folosit Alpha = 0,05.
REZULTATE: Grupul L-carnitină: vârsta = 3,82 ani, 72,7% (p = 0,033) sub 2 ani și de sex feminin, și 90,9% (p = 0,001) în clasa funcțională III și IV. Nu a existat niciun deces în această perioadă. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește percentila inițială a greutății (31,2±8,74 față de 19,6±21,2) (p = 0,29) și nici în ceea ce privește indicele z (-0,68±1,05 față de -1,16±0,89) (p = 0,24). O creștere a percentilei (p = 0,026) și a indicelui z (p = 0,033) a avut loc după L-carnitină. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește fracția de ejecție la prezentare (54,9%±3,8 vs. 49,3%±6,6) (p = 0,19), dar masa LV/SC a fost mai mare în grupul L-carnitină (169,12 g/m2±26,24 vs. 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). După L-carnitină, ANOVA a demonstrat o creștere a fracției de ejecție (de la 48,3±7 la 67,2±7) (p = 0,044), iar masa LV/CS a fost redusă (de la 164,29g/m2±28,14 la 110,88g/m2±28,88), dar fără semnificație statistică (p = 0,089).
CONCLUZIE: În cardiomiopatia dilatativă idiopatică la copil, suplimentarea cu L-carnitină poate ajuta la recuperarea nutrițională și îmbunătățirea fracției de ejecție, facilitând inversarea cașexiei și a insuficienței cardiace.

Cuvintele cheie: acetilcarnitină, cardiomiopatie congestivă, copil, malnutriție, insuficiență cardiacă congestivă, ecocardiografie.

Introducere

Insuficiența cardiacă este un sindrom clinic în care funcția de pompă a inimii devine inadecvată în furnizarea cererii de sânge oxigenat necesar pentru metabolismul tisular normal, inclusiv cel necesar pentru procesul de creștere și dezvoltare1. Dintre principalele etiologii ale insuficienței cardiace în copilărie, se evidențiază bolile cardiace congenitale, bolile reumatice, aritmiile, miocardita și cardiomiopatia dilatativă idiopatică (IDDCM)2 .

Conform Organizației Mondiale a Sănătății, cardiomiopatia dilatativă se caracterizează prin dilatarea și contracția inadecvată a ventriculului stâng sau a ambilor ventriculi și poate fi idiopatică, familială sau genetică, asociată sau nu cu erori înnăscute ale metabolismului, virală și/sau imunologică, alcoolică/toxică sau asociată cu boli cardiovasculare recunoscute, în care gradul de disfuncție miocardică nu poate fi explicat prin condiții anormale de încărcare sau prin amploarea leziunii ischemice3. Histologia este nespecifică. Prezentarea este de obicei insuficiență cardiacă și este de obicei progresivă. Aritmiile, tromboembolismul și moartea subită sunt frecvente și pot apărea în orice stadiu al bolii4-6.

IDMI în grupul pediatric contribuie la un număr semnificativ de consultații și spitalizări pentru insuficiență cardiacă neasociată cu boli cardiace congenitale, iar sub vârsta de 2 ani, reprezintă până la 29% din consultații7. Are o rată de mortalitate ridicată, cu rate raportate în literatura de specialitate care variază de la 16%8 în 10 ani la rate ridicate, cum ar fi 49%9, 66%10 și chiar 80%11 în 5 ani.

Malnutriția este o complicație gravă a bolilor cronice, inclusiv a cancerului, a sindromului imunodeficienței dobândite și a insuficienței cardiace cronice. Se știe de mult timp, încă de pe vremea lui Hipocrate (460-370 î.Hr.)12 , că pierderea în greutate, slăbiciunea și rezistența scăzută la efort, însoțite de atrofie musculară, fac parte din tabloul insuficienței cardiace. Am demonstrat recent că malnutriția este un marker independent de deces la copiii și adolescenții cu IDMC.13

L-carnitina este un compus de amoniu cuaternar, care facilitează transportul acizilor grași cu lanț lung în mitocondrii. În mitocondrii, acizii grași intră în ciclul de beta-oxidare și sunt transformați în acetil coenzima A, pentru a intra ulterior în ciclul Krebs și în lanțul respirator cu producerea de energie14. În cardiomiopatia dilatativă asociată cu erori metabolice, cum ar fi în cazul defectelor de beta-oxidare și al bolilor mitocondriale, există o acumulare de acizi organici intermediari. L-carnitina se conjugă cu acești acizi, îndepărtându-i din mitocondrii și eliminându-i prin urină. Tratamentul cardiomiopatiei dilatate secundare defectelor de beta-oxidare are ca piatră de temelie suplimentarea cu L-carnitină.15

Având în vedere cele de mai sus, este de presupus că înlocuirea L-carnitinei ca adjuvant în tratamentul pacienților cu IDMC care nu sunt asociate cu defecte de beta-oxidare ar putea îmbunătăți performanța energetică/metabolică a cardiomiocitelor și a celulelor musculare scheletice rămase. Un astfel de efect ar putea întârzia și chiar inversa tabloul de cașexie, atât de frecvent la pacienții cu insuficiență cardiacă severă.

Scopul acestui studiu este de a analiza repercusiunile asupra parametrilor nutriționali, ale introducerii L-carnitinei ca adjuvant în tratamentul copiilor și adolescenților cu IDMC, pe lângă analizarea efectelor L-carnitinei asupra fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și a masei ventriculului stâng/suprafață corporală, evaluate prin ecocardiografie 2D.

Casuistică și metode

Studiu prospectiv deschis care a cuprins 51 de copii (1999-2004) cu IDMC, efectuat la Institutul Național de Cardiologie Laranjeiras. Criteriile de includere au fost prezența insuficienței cardiace asociate cu cardiomegalie la teleradiografia toracică și/sau dilatare ventriculară stângă cu contractilitate redusă observată la ecocardiografie. Au fost excluși pacienții cu boli cardiace congenitale, origine anormală a arterelor coronare, cardiomiopatie familială, eroare înnăscută de metabolism, boala Kawasaki, cardiomiopatie aritmogenă ventriculară, leziuni ischemice prin asfixie neonatală sau după resuscitare cardiorespiratorie, utilizarea de medicamente antineoplazice, aritmii primare, defecte congenitale orovalvulare sau din cauza bolilor reumatice, bolilor neuromusculare, hipertensiunii arteriale, sepsisului, infecției cu HIV, bolii Chagas și difteriei.

Dintre cei 51 de pacienți, 11 pacienți au fost selectați în mod aleatoriu pentru a primi L-carnitină și au fost comparați cu 40 de pacienți care nu au primit medicamentul, potriviți pentru sex, vârstă și clasa funcțională (NYHA) la prezentare. L-carnitina orală a fost administrată în doză de 100 mg/kg/zi, în plus față de tratamentul standard pentru insuficiența cardiacă (digoxină, furosemid, spironolactonă, captopril și aspirină). Pacienții au primit îndrumare nutrițională din partea Serviciului de Nutriție la începutul urmăririi și la fiecare 3 luni, adaptând dieta în funcție de vârstă. Pe parcursul a 39 de luni de evoluție, au fost efectuate 118 cântăriri în grupul L-carnitină și 264 de cântăriri în grupul de control. Utilizând EPINUT 2.0 – modulul de antropometrie al software-ului CDC (Centers for Disease Control and Prevention) Epi-Info 6.04c, au fost calculate percentila de greutate și deviația standard (SD) (z-index) pentru vârsta și sexul pacienților. Ca și criteriu de diagnostic pentru malnutriție, a fost luată în considerare greutatea sub al doilea SD (sau z < -2) sau sub a cincea percentila. În plus față de cântărire, au fost efectuate ecocardiograme în serie pentru monitorizarea pacienților. Au fost măsurate FEVS și masa ventriculară stângă/suprafața corporală (masa LV/SC). Pe parcursul perioadei de observație, au fost efectuate 209 ecocardiograme, 65 în grupul L-carnitină și 144 în grupul de control.

Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul software-ului CDC Epi-Info 6.04 și Statistica 6.0 de la Statsoft Inc. Datele dihotomice au fost evaluate prin X² (chi-pătrat) și, atunci când s-a aplicat, s-a calculat intervalul de încredere de 95% (IC 95%). Datele descriptive au fost exprimate ca medie±SD și interval de valori și au fost analizate prin testul t al lui Student. Variabilele continue dependente de timp au fost evaluate prin analiza varianței (ANOVA) pentru date neechilibrate de măsuri repetate, fiind grupate (L-carnitină versus control) în funcție de timpul scurs de evoluție. Analiza unei singure variabile continue în timp a fost efectuată prin ANOVA cu o singură cale. Corelația dintre variabilele continue a fost realizată prin metoda lui Pearson. Au fost utilizate Alpha = 0,05 și beta = 0,80.

Aspecte etice: S-a obținut permisiunea Comitetului de Etică a Cercetării al Institutului Național de Cardiologie Laranjeiras și al Universității de Stat din Rio de Janeiro pentru a realiza acest studiu.

Rezultate

În grupul L-carnitină, vârsta medie a fost de 3,82 ani (0,3-15,4), cu 72,7% (95%CI = 39,3-92,7%) (p = 0,033) sub 2 ani și de sex feminin și 45,4% (95%CI = 18,1-75,4%) (p = 0,67) de culoare albă. Cei mai mulți pacienți (90,9%; 95%CI = 57,1-99,5%) au fost gravi, clasa funcțională III și IV (p = 0,001), și nu au existat decese în această perioadă. Nu a existat nicio diferență (control versus L-carnitină) în ceea ce privește percentila inițială de greutate (31,2±8,74 față de 19,6±21,2) (p = 0,29) și indicele z (-0,68±1,05 față de -1,16±0,89) (p = 0,24). Timpul mediu de evoluție înainte de începerea tratamentului cu L-carnitină a fost de 8,6±5,7 luni. După introducerea L-carnitinei, ANOVA a arătat o creștere progresivă a percentilei de greutate (de la 38,7±10,9 la 73,9±21,2) și a indicelui z (de la -0,23±0,46 la 0,68±0,80), cu semnificație statistică în raport cu controalele: percentila de greutate (p = 0,026) și indicele de greutate z (p = 0,033) (figurile 1 și 2) (figurile 1 și 2). Cu toate acestea, în grupul de control, ANOVA cu o singură cale nu a arătat nicio semnificație pentru percentila de greutate (de la 31,2±8,9 la 35,3±25,0) (p = 0,54) și indicele z (de la -0,68±0,41 la -0,72±1,16) (p = 0,52). A existat o corelație pozitivă în grupul L-carnitină pentru percentila de greutate (r = 0,43 – p < 0,001) și indicele z (r = 0,44 – p < 0,001), dar nu a fost observată nicio corelație în grupul de control pentru percentila (r = 0,09 – p = 0,25) sau indicele z (r = 0,11 – p = 0,15).

Ecocardiograma la prezentare nu a arătat nicio diferență semnificativă (control versus L-carnitină) în LVEF (54,9%±3,8 versus 49,3%±6,6) (p = 0,19), dar masa ventriculului stâng/suprafață corporală (masă LV/BS) a fost mai mare în grupul care a primit L-carnitină în comparație cu martorii (169,12 g/m2±26,24 față de 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), dezvăluind o cardiomegalie mai pronunțată la prezentare în acest grup. După introducerea L-carnitinei, ANOVA a demonstrat o creștere progresivă a FEVS (de la 48,3±7 la 67,2±7) (p = 0,044), evidențiind o îmbunătățire a performanței cardiace (Figura 3). În grupul L-carnitină, masa LV a fost redusă (164,29g/m2±28,14 la 110,88g/m2±28,88), dar această reducere nu a atins semnificația statistică (p = 0,089), în comparație cu grupul de control (Figura 4).

Discuție

Contractilitatea miocardică depinde în principal de metabolismul lipidic din mitocondrii pentru a furniza energie (ATP), glucoza și lactatul fiind mai puțin importante ca surse de energie. Oxidarea acizilor grași este un proces complex, care implică 20 de etape și 18 enzime. Etapele principale includ intrarea acizilor grași în mitocondrii, ciclul carnitinei, beta-oxidarea, ciclul Krebs și fosforilarea ATP15.

L-carnitina are acțiuni cardioprotectoare în fața hipoxiei și a stresului oxidativ în diferite boli cardiace. Utilizarea sa a fost benefică în recuperarea pacienților adulți cu infarct miocardic, angină pectorală și insuficiență cardiacă congestivă. Rizos a demonstrat o curbă de supraviețuire mai bună la 3 ani la pacienții adulți cu cardiomiopatie dilatată care au primit suplimentarea cu L-carnitină (2 g/zi), comparativ cu grupul de control16. Acest autor afirmă că L-carnitina are potențial în tratamentul pe termen lung al cardiomiopatiei dilatate. În insuficiența cardiacă moderată până la severă, crește toleranța la exerciții17.

Controlul insuficienței cardiace cu medicație convențională (digoxină, furosemid, spironolactonă și captopril) permite o mai bună absorbție a alimentelor prin reducerea edemului anselor intestinale, o mai bună utilizare a energiei și o mai bună perfuzie tisulară. Ca urmare a acestor factori, recuperarea nutrițională are loc cu revenirea greutății medii la valori apropiate de percentila 50 și a indicelui z la valori apropiate de 0, așa cum se observă în figurile 1 și 2. Ținând cont de efectele benefice ale acestor medicamente în recuperarea nutrițională prin controlul insuficienței cardiace, s-a așteptat, în medie, 9 luni pentru introducerea L-carnitinei. În figurile 1 și 2, momentul introducerii L-carnitinei este considerat timpul de evoluție 0 în abscisă. A existat o creștere suplimentară a greutății medii până aproape de percentila 75 și a indicelui z până aproape de 0,70 în grupul L-carnitină, fără modificări ale medicației cardiovasculare. Această creștere suplimentară nu a avut loc în grupul de control, sugerând că este un efect benefic al L-carnitinei.

Creșterea suplimentară în greutate în grupul cu L-carnitină ar putea fi datorată creșterii masei musculare sau doar a țesutului adipos. Deși nu a fost scopul acestui studiu, măsurarea grosimii pliurilor cutanate la nivelul tricepsului și al abdomenului a fost efectuată și nu a sugerat obezitate ca urmare a introducerii L-carnitinei. Creșterea în greutate s-a datorat în primul rând creșterii masei musculare, care crește capacitatea de efort18.

L-carnitina s-a dovedit benefică în parametrii ecocardiografici, cu o creștere a FEVS și o potențială reducere a masei ventriculare stângi. Deoarece în fiziopatologia IDMC nu există o regenerare a cardiomiocitelor, creșterea fracției de ejecție se datorează probabil unei mai bune performanțe energetice/metabolice a cardiomiocitelor rămase, cu o mai mare generare de forță musculară pe unitate contractilă. Reducerea masei ventriculare stângi/suprafață corporală reflectă scăderea hipertrofiei ventriculare stângi, care nu mai este necesară pentru a compensa deficitul contractil.19

Nu trebuie să uităm că cardiomiopatia datorată erorii înnăscute de metabolism nu se prezintă doar în forma dilatativă, fiind posibilă și în forma hipertrofică familială, așa cum se arată în raportul lui Lev et al.20. Cu toate acestea, cardiomiopatia hipertrofică evoluează cu o stare nutrițională adecvată. Literatura de specialitate nu prezintă referințe privind utilizarea L-carnitinei în tratamentul formei hipertrofice care nu este asociată cu o eroare înnăscută de metabolism.

Studiul de față sugerează că suplimentarea cu L-carnitină poate ajuta la recuperarea nutrițională, facilitând inversarea tabloului de cașexie obișnuit în insuficiența cardiacă. Această suplimentare trebuie începută devreme, după recoltarea materialului pentru diagnosticul de eroare înnăscută de metabolism, deoarece în unele forme de eroare înnăscută de metabolism, suplimentarea cu L-carnitină nu este benefică21. Introducerea L-carnitinei la începutul tratamentului cardiomiopatiei dilatate în grupul pediatric, după excluderea formelor de erori înnăscute de metabolism în care suplimentarea cu L-carnitină nu s-a dovedit a fi benefică, are potențialul de a accelera recuperarea statusului nutrițional și de a ajuta la prevenirea sau inversarea cașexiei, pe care orice pacient cu insuficiență cardiacă o poate dezvolta.

Referințe

1. Talner NS. Insuficiență cardiacă. În: Moss AJ, Adams FH. Bolile cardiace la sugari, copii și adolescenți. Ediția a 5-a. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. p. 1746-73.

2. O’Laughlin MP. Insuficiența cardiacă congestivă la copii. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.

3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.

4. Günthard J. Cardiomiopatia dilatată la copii și trombo-embolismul. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.

5. Chang YC. Trombi ventriculari stângi la copiii cu cardiomiopatie dilatativă. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.

6. Berger S. Moartea cardiacă subită la sugari, copii și adolescenți. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.

7. Matitiau A, Perez-Atayde A, Sanders SP, Sluysmans T, Parness IA, Spevak PJ, et al. Infantile dilated cardiomyopathy – relation of outcome to left ventricular mechanics, hemodynamics, and histology at the time of presentation. Circulation. 1994;90:1310-8.

8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Evoluția clinică a cardiomiopatiei dilatative idiopatice la copii. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.

9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Jokinen E. Cardiomiopatia dilatativă idiopatică la copii: indicatori de prognostic și rezultate. Pediatrie. 1998;101:369-76.

10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Cardiomiopatia dilatativă idiopatică la tineri: profil clinic și istorie naturală. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.

11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. Istoria naturală a cardiomiopatiei dilatate la copii. Am Heart J. 1991;121:1502-6.

12. Katz AM, Katz PB. Boli ale inimii în lucrările lui Hipocrate. Br Heart J. 1962;24:257-64.

13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.

14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Defectul familial al transportatorului de carnitină: o cauză tratabilă de cardiomiopatie la copii. Am Heart J. 2000;139:S96-106.

15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Aspecte metabolice ale bolii miocardice și un rol pentru L-carnitină în tratamentul cardiomiopatiei la copii. Pediatrie. 2000;105:1260-70.

16. Rizos I. Rolul defectelor metabolismului energetic în cardiomiopatie: de la erori înnăscute la ischemie. Am Heart J. 2000;139:S120-3.

17. Pauly DF, Pepine CJ. Rolul carnitinei în disfuncția miocardică. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.

18. Hoppel C. Rolul carnitinei în metabolismul normal și alterat al acizilor grași. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.

19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Cunha MO. O impact da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.

20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Clinical presentations of mitochondrial cardiomyopathies. Cardiologie pediatrică. 2004;25:443-50.

21. Venditti CP, Stanley CA. Defecte în metabolismul lipidelor. În: Behrman N. Textbook of Pediatrics (Manual de pediatrie). Ed. 17. St. Louis: Elsevier; 2004. p. 433-7.