Primul os metatarsian

Formație osoasă heterotropică/calcificareectopică

Tulburările de osificare heterotropică sunt cele în care osul se dezvoltă în afara scheletului și în țesuturile moi (tabelul 18-13C).53 Dereglarea proceselor de diferențiere și de maturare permite celulelor precursoare să se dezvolte ca osteoblaste care produc apoi os endocondral sau membranar normal, dar în locuri anormale, extrascheletice. Formarea sporadică de os heterotopic apare în locurile cu răni și arsuri grave, după leziuni ale măduvei spinării și în zonele cu ulcere de presiune. Fibrodisplazia osifică progresivă (FOP, MIM 135100) este o tulburare invalidantă de formare osoasă ectopică care se poate dezvolta spontan sau în locurile de leziune și care duce la anchiloză a tuturor articulațiilor majore care limitează grav mobilitatea.53,487 Se caracterizează prin osificarea ectopică progresivă a mușchilor scheletici și a țesutului conjunctiv (fascie, tendoane, ligamente), ceea ce duce la imobilitatea și fuziunea mandibulei, a gâtului, a coloanei vertebrale, a șoldurilor și a altor articulații, precum și la dezvoltarea unui „al doilea schelet” care înconjoară și împresoară corpul. Tulburarea poate fi prezentă la naștere și se manifestă adesea până la vârsta de 5 ani. FOP este, de asemenea, asociată cu anomalii congenitale ale degetelor mari de la picioare (hallux valgus, malformații ale primelor oase metatarsiene, monofalangism), trăsături faciale caracteristice (față lungă și îngustă, mandibulă mică, urechi joase), surditate, chelie la nivelul scalpului și întârzieri ușoare de dezvoltare.488 Din punct de vedere microscopic, există o osteogeneză endocondrală normală, dar ectopică, care apare după o fază inflamatorie precedentă care se dezvoltă fie în absența unui traumatism, fie în urma unei leziuni minore, cum ar fi o imunizare; evoluția patologică trece prin fazele de infiltrare monocitară, degenerare a fibrelor musculare, proliferare fibroasă, angiogeneză, condrogeneză și osteogeneză.53 Deși de obicei sporadică, deoarece subiecții afectați se reproduc rar, FOP poate fi transmisă ca o trăsătură autosomal dominantă. Această boală se datorează în primul rând unei mutații foarte specifice (c.617G > A tranziție care duce la Arg206His) în ACVR1 (care codifică receptorul activinei A, tip-1); o altă mutație ACVR1 descrisă la pacienții cu FOP clasic este c.744G > C tranziția care duce la Arg258Ser.53,489 Activinele sunt membre ale superfamiliei TGFβ care include proteinele morfogenetice osoase (BMP) împreună cu inhibinele și factorul de inhibare a canalului Mullerian. ACVR1 codifică un receptor BMP de tip I care este exprimat în condrocite și osteoblaste.53 Mutația Arg206His din ACVR1 se află la joncțiunea dintre domeniile citoplasmatice de activare glicină-serină și tirozin-kinază ale receptorului și are ca rezultat un produs receptor BMP de tip I de tip BMP constitutiv activ care semnalizează prin intermediul căilor de transducție SMAD și a proteinei kinazei activate de mitogen pentru a direcționa tulpina mezenchimală pluripotentă pe calea condrogenă, ceea ce duce la formarea endocondrală (ectopică) de os nou. BMP-urile singure sunt capabile să stimuleze osteogeneza endocondrală completă în locurile ectopice.490 Au fost descriși pacienți cu variante clinice ale FOP și mutații ACVR1, altele decât Arg206His și Arg258Ser; aceștia au fost clasificați ca fiind cei cu FOP plus anomalii ale creierului, ochiului sau măduvei osoase, sau cei cu variante FOP – fie fără anomalii ale degetelor mari, fie cu osteogeneză heterotopică mai puțin severă; pacienții cu mutații în codonul 328 au variat ca severitate de la FOP clasică la FOP cu debut tardiv; pacienții cu o mutație Arg201Ile în ACVR1 au un debut la vârsta adultă al osificării extrascheletice și degete normale.53,491 Tratamentul acestor pacienți este în primul rând simptomatic și paliativ în măsura în care este posibil, deși imunosupresia poate diminua intensitatea osificării extrascheletice.53,492

Heteroplazia osoasă progresivă (POH, MIM 166350) se caracterizează prin focare multiple (trunchi, extremități sau degete) de formare osoasă intramembranoasă dermică asociată țesutului adipos (osteoma cutis) care începe în copilărie în absența oricărei leziuni locale sau insulte inflamatorii.53 Leziunile pot fi asimptomatice sau dureroase. În timp, osificarea heterotopică progresează în mușchiul scheletic și în țesutul conjunctiv profund și poate fi încorporată în osul scheletic. POH se transmite ca o trăsătură autosomal dominantă și apare atât la băieți, cât și la fete; se datorează mutațiilor inactivante ale alelei GNAS moștenite de obicei de la tată.493,494 Transmiterea paternă a GNAS mutant este asociată cu o restricție semnificativă a creșterii intrauterine și cu manifestări clinice mai severe ale POH decât atunci când mutația GNAS este transmisă de către mamă.494 Mutațiile identice în GNAS se pot manifesta clinic fie ca POH, fie ca pseudohipoparatiroidism (PHP), fie ca pseudopseudohipoparatiroidism (PPHP) la diferiți membri ai aceleiași familii (de exemplu, 1 bp del, 725C); toate aceste tulburări sunt asociate cu osificarea subcutanată (dermică) (așa cum s-a discutat anterior). Cu toate acestea, pacienții cu PPH nu au caracteristicile fizice ale osteodistrofiei ereditare Albright și nici nu sunt rezistenți la hormoni. În prezent este disponibil doar tratamentul simptomatic al pacienților cu POH.

Calcificarea/ossificarea extrascheletală poate apărea sporadic într-o serie de stări hipercalcemice, hiperfosfatemice sau distrofice (insuficiență renală, hipo- și hiperparatiroidism, sarcoidoză, după liza celulară indusă de chimioterapia oncologică, necroza grăsimii subcutanate, dermatomiozită, ateroscleroză), precum și în boli specifice (de ex, pseudohipoparatiroidismul de tip IA, sindromul McCune-Albright). 495 Calcinoza tumorală familială este o afecțiune caracterizată prin depunerea de cristale de fosfat bazic de calciu în țesuturile moi, spațiile periarticulare și, uneori, în os. Au fost descrise forme hiperfosfatemice și normofosfatemice de calcinoză tumorală familială. Calcinoza tumorală familială hiperfosfatemică se prezintă în copilărie cu dureri osoase recurente, depozite cutanate, periarticulare și vasculare extinse și mari de fosfat de calciu; la unii pacienți calcificările ectopice pot fi limitate la pleoape; se caracterizează radiografic prin hiperostoză corticală, reacție periostală și depozite minerale în jurul articulațiilor mari, în special la șolduri și umeri496,497. Microscopic, există un răspuns histiocitar cu formarea unor structuri calcificate asemănătoare burselor.498 Studiile de laborator evidențiază o hiperfosfatemie marcată și o hipofosfaturie relativă datorată reabsorbției tubulare renale crescute de fosfat și niveluri serice de calcitriol inadecvat de normale sau crescute, deoarece, în ciuda hiperfosfatemiei, secreția de PTH nu este crescută, iar sinteza de calcitriol și absorbția intestinală de calciu persistă. Tulburarea se datorează unei pierderi funcționale a acțiunii FGF23 și, în consecință, unei reabsorbții tubulare renale neîngrădite a fosfatului. Fiziopatologia acestei afecțiuni este, prin urmare, imaginea în oglindă a celei asociate cu formele de rahitism hipofosfatemic și osteomalacie indusă de tumori, legate de X și autosomal dominante, în care există o producție și o activitate exagerată a FGF23 care duce la hiperfosfaturie și, în consecință, la hipofosfatemie, rahitism și osteomalacie. Calcinoza tumorală familială hiperfosfatemică este eterogenă din punct de vedere genetic. Mutații inactivante homozigote (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) în FGF23 au fost identificate la pacienții cu această afecțiune; în absența FGF23, resorbția tubulară renală a fosfatului filtrat nu se opune. 496 Mai frecvent detectate la pacienții cu calcinoză tumorală familială hiperfosfatemică sunt microdelețiile bialelice cu pierdere de funcție, situsul de îmbinare și mutațiile missense sau nonsense (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) în GALNT3 (UDP-N-acetil-alfa-D-galactosamină: polipeptid N-acetilgalactosaminiltransferaza 3).499 Produsul GALNT3 este o glicoziltransferază care inițiază O-glicozilarea în care N-acetilgalactosamina este primul zahăr din lanțul lateral, o etapă esențială pentru secreția de FGF23 intact și funcțional. Eșecul O-glicozilării FGF23 la Thr178 în aparatul Golgi permite scindarea intracelulară rapidă a acestuia între Arg179 și Ser180 în fragmente terminale amino și carboxilice biologic inactive.500 Concentrațiile serice de FGF23 intact sunt scăzute sau nedetectabile, în timp ce nivelurile de FGF23 terminal carboxilic sunt ridicate la pacienții cu calcinoză tumorală familială datorată oricăreia dintre mutațiile genetice. Terapia cu un liant oral al fosfatului și cu acetazolamida, inhibitor al anhidrazei carbonice, a dus la hiperfosfaturie și la reabsorbția calcificărilor ectopice fără modificări ale concentrațiilor serice de fosfat sau calciu. 501 Sindromul de hiperostoză și hiperfosfatemie (MIM 610233) este o variantă clinică a calcinozei tumorale familiale și se datorează, de asemenea, unor mutații fie în FGF23, fie în GALNT3; simptomele și semnele pot precede dezvoltarea fenotipului mai tipic al calcinozei tumorale familiale.499,500 Calcinoza tumorală familială hiperfosfatemică a fost, de asemenea, atribuită unei mutații homozigote de pierdere a funcției (His193Arg) în KL care codifică α-klotho, un cofactor necesar pentru interacțiunea FGF23 cu receptorul său din tubulii renali.502 Calcinoza tumorală familială normofosfatemică este o formă de calcificare distrofică, deoarece leziunile inflamatorii preced întotdeauna calcificarea ectopică, care se datorează unor mutații de inactivare (Arg344Stop, Lys1495Glu) în SAMD9 (care codifică sterile alpha motif domain-containing protein 9), o proteină de 1589 aminoacizi care reglează diviziunea celulară, motilitatea și longevitatea.503 Generarea SAMD9 răspunde la factorul de necroză tumorală-alfa (TNFα) și interferon-gamma (IFNγ) și reglează expresia lui EGR1 (MIM 128990), un factor de transcripție care controlează expresia TGFB1 și este implicat în migrația celulară, inflamația și calcifierea țesuturilor.504

.