Predicția pKa bazată pe structură oferă o bază termodinamică pentru rolul histidinelor în tranzițiile conformaționale induse de pH în virusul dengue

Schimbările conformaționale induse de pH în virusul dengue (DENV) sunt esențiale pentru capacitatea sa de a infecta celulele gazdă. Heterodimerii proteinei de înveliș care alcătuiesc învelișul viral trec de la o conformație de dimer la o conformație de trimer la pH scăzut în timpul fuziunii membranare. Studii anterioare au sugerat că ionizarea reziduurilor de histidină la pH scăzut este esențială pentru această schimbare de conformație indusă de pH. Am căutat să folosim modelarea moleculară cu predicția pKa bazată pe structură pentru a oferi o bază cantitativă pentru rolul histidinelor în schimbările conformaționale induse de pH și pentru a identifica care reziduuri de histidină sunt în principal responsabile pentru această tranziție. Am combinat datele existente de cristalografie și de microscopie crioelectronică pentru a construi șabloane ale conformațiilor dimer și trimer pentru virusul matur și imatur. Apoi am generat modele de omologie pentru cele patru serotipuri DENV și am efectuat predicția pKa bazată pe structură cu ajutorul Rosetta. Rezultatele noastre au arătat că valorile pKa ale unui subset de histidine conservate în DENV captează cu succes termodinamica necesară pentru a determina modificările conformaționale induse de pH în timpul fuziunii. Aici, am identificat determinanții structurali care stau la baza acestor valori pKa și am comparat concluziile noastre cu rezultatele experimentale anterioare.

.