Hematocritul ridicat ca factor de risc pentru tromboza venoasă. Cauză sau spectator nevinovat? | Grain of sound

În presa profană se afirmă frecvent că călătoriile cu avionul pe distanțe lungi provoacă tromboză venoasă prin deshidratarea din avion, ceea ce duce la hiperviscozitatea sângelui, care, la rândul ei, favorizează tromboza. Prin urmare, sfatul obișnuit care este dat pentru a preveni tromboza după călătoria cu avionul este „să beți cantități ample de lichide” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Acest concept de sânge gros, care curge încet, este aparent atractiv din punct de vedere intuitiv ca o cauză a trombozei. S-ar potrivi, de asemenea, cu triada clasică a lui Virchow, care a postulat că tromboza se datorează apariției stazei, tulburărilor de compoziție a sângelui sau leziunilor peretelui vasului.1 Vâscozitatea ridicată ar putea fi considerată atât o tulburare a compoziției sângelui, cât și o cauză a stazei. Cu toate acestea, sângele vâscos, evidențiat prin valori ridicate ale hematocritului, a fost puțin studiat ca factor de risc pentru tromboza venoasă în populația generală. Studiul realizat de Braekkan și colegii săi în acest număr al revistei este, prin urmare, o contribuție binevenită la literatura științifică.2 Rezultatele lor din studiul Tromsø (un sondaj de sănătate de mare amploare în Tromsø, Norvegia) arată un raport de risc de 1,25 pentru fiecare creștere de 5% a hematocritului.2 Într-o analiză bazată pe categorii, s-a constatat că un hematocrit în percentila 20 superioară este asociat cu un risc de 1,5 ori mai mare de tromboză venoasă. Cu toate acestea, întrebarea importantă la care acest studiu nu răspunde este dacă relația este cauzală sau dacă poate fi explicată prin prezența altor boli care cauzează atât un hematocrit ridicat, cât și tromboză venoasă.

Tromboza venoasă, după cum sugerează și numele, este cauzată de coagularea intravasculară în vene, ceea ce duce la trombi adesea mari și obstrucție venoasă. Trombii se pot desprinde de la locul primar și se pot deplasa spre plămâni, ducând la embolie pulmonară. Aproximativ 10% dintre emboliile pulmonare sunt imediat fatale, iar alte 5% cauzează decesul mai târziu, în ciuda diagnosticului și a tratamentului. Cel puțin 10% dintre pacienții cu tromboză venoasă simptomatică dezvoltă un sindrom posttrombotic sever în decurs de 5 ani.3 Incidența anuală a trombozei venoase este de aproximativ 2 cazuri la 1000 de indivizi4,5 și are o dependență accentuată de vârstă.6 Două treimi din cazurile de tromboză venoasă sunt tromboze venoase profunde ale gambei și o treime constă în embolie pulmonară cu sau fără tromboză venoasă profundă simptomatică.7,8

Tromboza venoasă are cauze multiple asociate atât cu factori de risc genetici, cât și de mediu. Cei mai frecvenți factori de risc genetic pentru tromboza venoasă sunt mutația factorului V Leiden9 și mutația protrombinei G20210A,10 ambele prezente la câteva procente din populația caucaziană. Factorii de risc de mediu bine cunoscuți sunt vârsta, utilizarea contraceptivelor orale, sarcina, intervențiile chirurgicale recente, traumatismele majore, imobilizarea și bolile maligne.11

Hematocritul, exprimat în % (proporția de globule roșii din volumul total al sângelui), poate fi calculat din concentrația de globule roșii și volumul corpuscular mediu. Creșterea nivelului hematocritului este cauzată fie de o creștere a numărului de globule roșii (eritrocitoză), fie de deshidratare. Eritrocitoza poate fi cauzată de boli care afectează măduva osoasă (eritrocitoză primară, cum ar fi policitemia vera) sau de boli sau de un mediu care afectează saturația de oxigen (eritrocitoză secundară). În această din urmă situație, măduva osoasă produce mai multe globule roșii pentru a contrabalansa scăderea saturației de oxigen. La subiecții sănătoși, hipoxia hipobară prezentă la mare altitudine duce la o creștere a hematocritului. La subiecții care trăiesc în aceste condiții, măduva osoasă compensează scăderea saturației de oxigen prin creșterea producției de globule roșii (prin intermediul eritropoietinei).12 Sportivii profită de acest fenomen prin antrenamente la altitudini mari pentru a beneficia de un potențial mai mare de transport al oxigenului în sânge atunci când revin în condiții normotoxice, normobarice.

La nivelul mării, eritrocitoza care nu se datorează unei probleme intrinseci la nivelul măduvei osoase (eritrocitoza secundară) este, în majoritatea cazurilor, dobândită (cauzele congenitale sunt rare și nu vor fi discutate aici). Eritrocitoza dobândită poate fi cauzată de utilizarea eritropoietinei exogene sau de producția patologică de eritropoietină de către anumite tumori (de exemplu, carcinomul/adenomul paratiroidian, carcinomul hepatocelular, cancerul cu celule renale, feocromocitomul), dar este, în general, un rezultat al condițiilor care duc la hipoxie. Exemple evidente sunt fumatul și bolile pulmonare, dar bolile cardiace congenitale cu șunturi cardiopulmonare de la dreapta la stânga duc, de asemenea, la o producție crescută de eritropoietină.13

Un risc crescut de tromboză venoasă și arterială în legătură cu eritrocitoza primară a fost bine descris. Cu toate acestea, mecanismele sunt complexe și sunt în curs de dezbatere14 , iar o relație directă între nivelul hematocritului și riscul de tromboză venoasă nu este clar prezentă în aceste condiții. Un studiu vechi din 1978 a găsit o corelație izbitoare între nivelul hematocritului și tromboza la pacienții cu policitemie vera15 , dar această corelație nu a fost confirmată într-un studiu recent în care nu a putut fi demonstrată o astfel de relație.16

În ceea ce privește asocierea trombozei venoase cu hematocritul în populația generală, datele sunt puține și neconcludente. Vaya et al. au efectuat un studiu caz-control la 109 pacienți cu o primă tromboză venoasă profundă, fără trombofilie, și 121 de controale sănătoase. Aceștia au raportat că procentul de cazuri cu un hematocrit peste 45% a fost mai mare la cazuri decât la controale, respectiv 43% față de 27%. Asocierea a fost atenuată atunci când mai mulți alți factori au fost incluși într-un model multivariat.17 Într-un alt studiu bazat pe populație (studiul LITE, un studiu de cohortă la subiecți cu vârsta de peste 45 de ani), nu a fost demonstrată nicio relație între nivelul ridicat al hematocritului și riscul de tromboză venoasă, dar autorii au folosit un nivel relativ scăzut al hematocritului (43,5%).18

Potrivirile noului studiu al lui Braekkan și colaboratorii sunt faptul că este amplu, prospectiv și realizat într-o populație generală cu o rată de răspuns ridicată, o urmărire îndelungată și evenimente trombotice venoase bine validate.2 Putem, prin urmare, să presupunem că legătura găsită între hematocritul ridicat și riscul de tromboză venoasă este reală, dar, din nou, problema importantă este de a decide dacă relația este sau nu cauzală sau este explicată de alte boli.

Diverse studii privind o asociere cauzală au fost efectuate la pacienții cu policitemie vera, dar, deoarece mai multe mecanisme complexe joacă un rol în această boală, aceste studii nu ar trebui să fie folosite ca model pentru a extrapola relația dintre hematocritul ridicat și tromboza venoasă în populația generală. Altfel, există doar câteva studii experimentale care au examinat un efect direct al masei globulelor roșii asupra mecanismelor trombotice. Ipoteza că activarea plachetară joacă un rol a fost testată în două studii in vitro de către același grup de cercetători; ambele studii sugerează că celulele roșii din sânge amplifică reactivitatea plachetară.19,20 O relație directă între nivelurile de hematocrit și generarea de trombină a fost descrisă doar in vitro, într-un mic studiu experimental cu probe de sânge de la cinci participanți. Hematocritul a fost crescut în mod artificial în aceste probe prin centrifugare. Este discutabil dacă astfel de niveluri de hematocrit crescute în mod artificial reflectă mecanismul complicat de creștere a nivelurilor de hematocrit in vivo.21

Alte argumente pentru o relație cauzală directă sunt mai mult circumstanțiale sau ipotetice: hematocritul scăzut este asociat cu un risc de sângerare, care se corectează prin transfuzie;22 vâscozitatea crescută a sângelui poate duce la o expunere crescută a trombocitelor și a factorilor de coagulare la endoteliu și, prin urmare, la o interacțiune și activare crescută.

O explicație alternativă pentru relația dintre nivelurile crescute ale hematocritului și riscul de tromboză venoasă ar fi prezența unor condiții sau factori care cresc în paralel, dar independent, atât nivelurile hematocritului, cât și riscul de tromboză venoasă, cum ar fi fumatul, bolile pulmonare sau bolile cardiace. Având în vedere că 37% dintre cazurile cu tromboză venoasă din studiul realizat de Braekkan și colegii săi erau fumători în momentul trombozei și că o anumită afecțiune medicală era prezentă la 22% dintre aceștia, este de așteptat ca acești factori să fi influențat rezultatele. Pentru a determina efectul nivelurilor hematocritului independent de acești factori, datele trebuie să fie ajustate pentru astfel de factori de confuzie. Autorii au abordat în mod corespunzător această problemă în discuția lor, dar nu au putut depăși problema, deoarece au lipsit datele privind condițiile medicale din grupul de referință. În ceea ce privește fumatul, probabil că autorii nu au fost în măsură să elimine pe deplin efectul de confuzie, deoarece fumatul a fost clasificat destul de aproximativ. Așadar, din păcate, acest studiu nu exclude posibilitatea ca relația care a fost găsită între nivelurile ridicate de hematocrit și tromboza venoasă să poată fi explicată prin prezența altor afecțiuni. Această problemă ar trebui, prin urmare, să fie în centrul studiilor în viitor.

Dacă se constată că această relație se adeverește în cercetări ulterioare, apar mai multe întrebări și provocări. De ce este asocierea mai pronunțată la bărbați decât la femei¿ Care sunt consecințele clinice¿ Trebuie să depistăm la toți pacienții cu tromboză venoasă niveluri ridicate de hematocrit, sau ar trebui să fim conștienți de un risc crescut de tromboză venoasă la toți subiecții la care găsim un hematocrit ridicat¿ Și dacă facem acest lucru, care sunt posibilitățile de tratament sau de prevenire¿ Nivelurile ridicate de hematocrit interacționează cu alți factori de risc pentru tromboza venoasă și, prin urmare, crește și mai mult riscul de tromboză venoasă¿ Ar putea, într-adevăr, să explice o parte din legătura dintre tromboza arterială și cea venoasă, așa cum sugerează autorii¿

În concluzie, Brækkan și colegii săi au realizat un studiu interesant, pe scară largă, privind relația dintre nivelurile ridicate de hematocrit și riscul de tromboză venoasă. Aceștia au demonstrat în mod convingător o relație doză-răspuns între nivelul de hematocrit și riscul de tromboză venoasă. Cu toate acestea, rămân întrebări cu privire la interpretarea cauzală și la consecințele clinice ale rezultatelor lor.