Elotuzumab: Primul anticorp monoclonal pentru tratamentul mielomului multiplu | Grain of sound

Studii clinice

Studii de fază I

Un studiu timpuriu de fază I de escaladare a dozelor la pacienții cu MM avansat a evaluat elotuzumab la șase doze, de la 0,5 mg/kg la 20 mg/kg. În protocolul inițial, administrarea de premedicații pentru a preveni reacțiile legate de perfuzie a fost opțională. După observarea evenimentelor legate de perfuzie, studiul a fost modificat pentru a necesita premedicații înainte de administrarea medicamentului. Rezultatele nu au arătat niciun răspuns obiectiv, demonstrând o activitate dezamăgitoare atunci când elotuzumab a fost administrat ca agent unic (Zonder et al., 2012).

Rezultate mai promițătoare au fost observate într-un studiu de fază I în MM recidivat și refractar, în care elotuzumab la 5, 10 sau 20 mg/kg pe cale intravenoasă (IV) a fost utilizat în asociere cu dexametazonă și lenalidomidă (Revlimid). Regimul de asociere a dus la o rată de răspuns obiectiv de 82% dintre pacienții tratați (Lonial et al., 2012).

Studii de fază II

Un studiu de fază II care a evaluat siguranța și eficacitatea elotuzumab la pacienții cu MM recidivat confirmat a comparat un regim de administrare de 10 mg/kg cu un regim de administrare de 20 mg/kg, ambele în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă. În acest studiu au fost necesare premedicații pentru a preveni reacțiile legate de perfuzie, pe baza observațiilor din faza I.

Rata de răspuns obiectiv în grupul cu 10 mg/kg a fost de 92%, în timp ce grupul cu 20 mg/kg a avut o rată de răspuns de 76%. Cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament observate au fost diaree, constipație, spasme musculare, dureri de spate, greață, oboseală și infecții ale căilor respiratorii superioare, cele mai frecvente evenimente de gradul 3/4 fiind limfopenia și neutropenia (Richardson și colab., 2015).

Studii de fază III

Două studii clinice de fază III, ELOQUENT-1 și ELOQUENT-2, evaluează eficacitatea și siguranța elotuzumabului în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu lenalidomida și dexametazona singure. ELOQUENT-2 a fost finalizat, iar rezultatele studiului au fost publicate, în timp ce ELOQUENT-1 nu a finalizat încă acumularea. La sfârșitul anului 2015, elotuzumab a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA pentru utilizare în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților cu MM care au primit una până la trei terapii anterioare, pe baza rezultatelor studiului ELOQUENT-2.

ELOQUENT-1: Acesta este un studiu deschis de utilizare a lenalidomidei și dexametazonei cu sau fără elotuzumab la pacienții cu MM netratat anterior. Participanții sunt recent diagnosticați și nu trebuie să fi primit niciun tratament antimielomatos sistemic anterior, să aibă boală măsurabilă și să nu fie candidați pentru terapie cu doze mari plus transplant de celule stem. Măsura primară de rezultat este supraviețuirea fără progresie (PFS), definită ca fiind timpul scurs de la randomizare până la data primei progresii tumorale sau a decesului. Acest studiu este în curs de desfășurare, dar nu mai recrutează participanți. Data estimată de colectare a datelor finale pentru rezultatul primar este aprilie 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Rezultatele acestui studiu au fost publicate recent (Lonial et al., 2015). Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, multicentric, efectuat pe 646 de pacienți cu MM care primiseră una până la trei terapii anterioare și care aveau o progresie documentată a bolii. Criteriile principale de evaluare au inclus PFS și rata de răspuns global.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie elotuzumab la 10 mg/kg cu lenalidomidă și dexametazonă (n = 321), fie lenalidomidă și dexametazonă singure (n = 325). Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul inițial al macroglobulinelor, de numărul de terapii anterioare și de medicamentele imunomodulatoare anterioare (Lonial et al., 2015). Caracteristicile de bază au fost echilibrate între cele două grupuri. Un maxim de 10 % dintre participanții care au primit anterior lenalidomidă s-au putut înscrie în studiu.

La 1 an, rata de PFS în grupul elotuzumab a fost de 68 % față de 57 % în grupul de control. La 2 ani, ratele PFS au fost de 41% și, respectiv, 27%. Mediana PFS în grupul elotuzumab a fost de 19,4 luni (interval de încredere 95% , 16,6-22,2 luni) vs. 14,9 luni (95% CI, 12,1-17,2 luni) în grupul de control, cu un raport de risc de 0,70 (95% CI, 0,57-0,85, p < 0,001). Beneficiul adăugării elotuzumab a fost observat în majoritatea subgrupurilor, inclusiv la pacienții cu rezistență la terapia anterioară; la cei care au urmat un tratament cu medicamente imunomodulatoare anterioare, inclusiv bortezomib (Velcade); sau la pacienții cu profil citogenetic cu risc ridicat, în special del(17p). Rata globală de răspuns a fost de 79% în grupul elotuzumab față de 66% în grupul de control (p < 0,001; Lonial et al., 2015).

Aceste rezultate arată că adăugarea elotuzumabului la lenalidomidă și dexametazonă a oferit o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic atât în ceea ce privește supraviețuirea fără boală, cât și în ceea ce privește rezultatele tratamentului. Investigatorii studiului au raportat că această combinație de terapie a dus la o reducere relativă de 30 % a riscului de progresie a bolii sau de deces (Lonial et al., 2015). Pe baza rezultatelor raportate ale acestui studiu, elotuzumab a primit aprobarea FDA în noiembrie 2015. Analiza finală a studiului ELOQUENT-2 va fi finalizată în martie 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Cercetări în curs și studii viitoare

Un studiu de fază I/II este în curs de desfășurare pentru a evalua adăugarea elotuzumab la lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă la pacienții cu MM cu risc ridicat netratați anterior. Așa cum a fost descris anterior, ELOQUENT-1 este, de asemenea, un studiu în curs de desfășurare, cu rezultate în așteptare. Există, de asemenea, mai multe studii care recrutează atât pacienți cu MM în recidivă, cât și recent diagnosticați pentru diferite combinații de elotuzumab, lenalidomidă, dexametazonă și bortezomib (Markham, 2016). Cercetările viitoare implică evaluarea elotuzumbului în combinație cu alți agenți atât în cazul bolii recidivante și refractare, cât și în cazul MM nou diagnosticate.

.