Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Cercetările în literatură au fost efectuate de la începutul anului 2010 până în iunie 2014 pentru a identifica dovezile publicate despre DSPN și managementul acesteia. PubMed a fost căutat folosind termenii „(diabetic OR diabet) AND (neuropatie OR durere)”, în timp ce congresele Asociației Europene pentru Studiul Diabetului, Asociației Americane de Diabet și Federației Internaționale de Diabet au fost căutate folosind „neuropatie”, „durere”, „PDN” și „DSPN”. Toate titlurile rezumatelor au fost evaluate pentru lucrări relevante.

Tipuri de neuropatie

Există forme tipice și atipice de DSPN . Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy a definit DSPN tipic ca fiind o „polineuropatie senzorio-motorie cronică, simetrică, dependentă de lungime” . DSPN atipică are o evoluție monofazică sau fluctuantă și poate avea simptome asimetrice sau proximale, precum și implicare motorie. DSPN dureroasă acută a fost caracterizată ca un subtip suplimentar care se prezintă predominant cu durere, în special cu senzații ascuțite, înjunghiere și șocuri electrice la nivelul extremităților distale, care poate include exacerbări nocturne . O astfel de neuropatie dureroasă cu fibre mici, cu semne neurologice obiective minime, poate apărea în prediabet . Alte forme atipice de neuropatie care apar în diabet includ neuropatii focale și multifocale, cum ar fi mononeuropatii, neuropatii craniene, plexopatii, radiculopatii, mononevrite multiplex, amiotrofie, neuropatie predominant cu fibre mici și neuropatie autonomă. Neuropatia inflamatorie cronică demielinizantă este, de asemenea, mai frecventă la pacienții diabetici decât la cei non-diabetici .

Simptome și caracteristici clinice

Cele mai frecvente simptome ale DSPN sunt dependente de lungime, afectând de obicei mai întâi picioarele și progresând proximal. Simptomele sunt predominant senzoriale și pot fi clasificate ca fiind „pozitive” (furnicături, arsuri și alte senzații anormale) sau „negative” (pierdere senzorială, slăbiciune, amorțeală și mers instabil). DSPN dureroasă este adesea descrisă ca fiind arzătoare sau electrică și tinde să apară mai des noaptea. Simptomele motorii sunt mai puțin frecvente, dar pot apărea mai târziu în evoluția bolii. Reflexele distale ale tendonului profund sunt de obicei reduse sau absente.

Cele mai grave complicații ale DSPN includ ulcere ale piciorului, anomalii ale piciorului Charcot, leziuni și, în cele din urmă, amputarea membrelor inferioare, în special atunci când boala vasculară periferică concomitentă provoacă ischemia piciorului. Degradarea funcției senzoriale care duce la dezechilibru și instabilitate în mers cu pierderea propriocepției duce la creșterea probabilității de cădere . Scăderea sensibilității extremităților distale face ca leziunile și ulcerele mici să fie frecvente, iar peste 2 % dintre pacienții cu diabet zaharat dezvoltă noi ulcere ale piciorului în fiecare an . Riscul pe parcursul vieții ca un pacient cu diabet să dobândească o leziune a piciorului, inclusiv un ulcer sau o gangrenă, este estimat la aproximativ 15 % până la 25 % . Natura cronică a DSPN poate duce la anxietate, depresie, comportament de catastrofizare, incapacitatea de a accepta durerea cronică și tulburări de somn .

Factori de risc pentru DSPN

Cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea DSPN în diabetul de tip 1 este controlul glicemic deficitar. În cadrul studiului Diabetes Control and Complications Trial, terapia intensivă a redus dezvoltarea neuropatiei clinice cu 64% comparativ cu controlul standard al glicemiei pe o perioadă de 5 ani . În cadrul studiului de urmărire Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, beneficiile tratamentului intensiv cu insulină au persistat timp de 14 ani, în ciuda unui control glicemic similar între grupuri după finalizarea studiului . Studiul EURODIAB IDDM Complications Study a constatat corelații suplimentare între neuropatie și durata diabetului de tip 1, calitatea controlului metabolic, vârsta, înălțimea, fumatul, colesterolul cu lipoproteine cu densitate mare, retinopatia diabetică proliferativă și bolile cardiovasculare .

Factorii de risc pentru DSPN în diabetul de tip 2 sunt similari cu riscurile pentru bolile vasculare, cum ar fi fumatul, obezitatea, hiperlipidemia, vârsta și circumferința taliei. Mulți dintre acești factori de risc sunt modificabili, subliniind importanța auto-motivării pacientului și influența potențială a consilierii medicului în determinarea progresiei bolii. În rândul pacienților prediabetici, creșterea glicemiei la post și toleranța deficitară la glucoză sunt asociate cu un risc ridicat de DSPN clinic, comparabil cu cel al pacienților diabetici , subliniind necesitatea unei intervenții terapeutice timpurii. La pacienții cu neuropatie asociată cu toleranța scăzută la glucoză, este posibilă o reinervație cutanată parțială prin îmbunătățirea dietei și a exercițiilor fizice după consiliere . United Kingdom Prospective Diabetes Study a constatat un risc redus de neuropatie în cazul tratamentului intensiv în comparație cu controlul glicemic standard . Acest risc redus trebuie pus în balanță cu riscul potențial al unui control glicemic prea agresiv, care poate fi asociat cu DSPN dureroasă acută și cu creșterea riscului cardiovascular și a morții subite legate de disfuncția autonomă .

Patfiziologie

Patfiziologia DSPN nu este pe deplin înțeleasă și este probabil multifactorială. Biopsia nervoasă de la pacienții cu neuropatie dureroasă indică faptul că există o degenerare a fibrelor mielinizate și nemielinizate . Au fost implicate dereglări metabolice, cum ar fi stresul oxidativ și nitrozativ, acumularea de produși finali de glicare, homeostazia calciului afectată și disfuncția mitocondrială , precum și o activitate crescută prin calea poliolului . Semnalizarea insuficientă a insulinei poate afecta direct ganglionii rădăcinii dorsale și poate juca un rol în patogeneză . Mecanismele implicate în sindromul metabolic pot contribui la un ciclu de auto-perpetuare a stresului oxidativ și nitrozativ, a semnalelor inflamatorii și a perturbării funcției celulare normale . Leziunile periferice pot avea, de asemenea, efecte centrale, în special prin sensibilizarea centrală a neuronilor nociceptivi .

Diagnostic

Diagnosticul DSPN este în primul rând clinic și implică o anamneză și un examen fizic amănunțit, cu accent pe testele cardiovasculare și neurologice, precum și o evaluare detaliată a picioarelor . Diagnosticul precoce al DSPN este imperativ pentru a preveni leziunile ireversibile; cu toate acestea, 50 % dintre pacienți pot fi asimptomatici. Un monofilament Semmes-Weinstein de 1 g este util pentru a detecta modificări ale sensibilității , iar un monofilament de 10 g este util pentru a prezice riscul de ulcer. O scădere mică a duratei senzației unui stimul vibrator, evaluată cu un diapazon de 128-Hz, este un indicator precoce al neuropatiei. O evaluare mai cantitativă a vibrațiilor este disponibilă cu ajutorul diapazonului Rydel-Seifer. Halluxul, spre deosebire de capul celui de-al cincilea metatarsian, este un indicator mai sensibil al neuropatiei la pacienții cu diabet . O examinare atentă a piciorului ar trebui să includă o verificare a pulsurilor periferice, pentru a evalua dacă există boli vasculare periferice, și o verificare vizuală a ulcerelor. Deoarece neuropatia periferică diabetică dureroasă (pDPN) este de obicei simetrică, pacienții cu simptome sau semne asimetrice trebuie evaluați cu atenție pentru alte etiologii ale simptomatologiei lor .

Studiile de conducere nervoasă (NCS) fac adesea parte din evaluarea DSPN, în special în cazurile atipice cu blocaj nervos suprapus sau neuropatie inflamatorie demielinizantă și la pacienții cu semne neurologice obiective minime sau inexistente. În timp ce NCS sunt utile în diagnosticarea pacienților cu neuropatie cu fibre mari, acestea au o utilitate limitată în diagnosticarea neuropatiei cu fibre mici. Funcția fibrelor mici poate fi evaluată prin biopsie cutanată și cuantificarea densității fibrelor nervoase intraepidermice, în special atunci când rezultatele NCS sunt normale. Biopsia cutanată este o procedură minim invazivă . Scăderea densității fibrelor nervoase intraepidermice este un indicator al neuropatiei cu fibre mici. Imagistica suplimentară, cum ar fi tomografia computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică, nu este de obicei necesară decât dacă există o suspiciune clinică de prindere a nervilor sau de patologie discală.

Deoarece DSPN este un diagnostic de excludere, ar trebui evaluate și alte etiologii ale polineuropatiei: consumul de alcool; nivelurile de vitamina B12; vasculita; electroforeza proteinelor serice și imunofixarea; infecțiile (de exemplu, boala Lyme, HIV); și cancerul și sindroamele paraneoplazice asociate . De exemplu, pacienții cu deficiență de vitamina B12 au funcția nervoasă periferică senzorială și motorie afectată . În special, pacienții pot avea consecințe funcționale ale deficienței de vitamina B12 chiar și cu niveluri în intervalul „normal scăzut” și ar trebui să primească suplimentarea cu metilcobalamină . Metforminul poate contribui la deficitul de vitamine .

Panelul de consens de la Toronto privind neuropatia diabetică a definit orientări specifice de diagnostic care estimează severitatea DSPN pe baza NCS și a diferitelor semne și simptome . În plus, chestionarele sunt utilizate frecvent pentru a identifica și cuantifica neuropatia, inclusiv Michigan Neuropathy Screening Instrument , McGill Pain Questionnaire , Neuropathic Pain Questionnaire , Brief Pain Inventory , Neuropathic Pain Symptom Inventory , Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire și Neuropathy and the Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument . Instrumentele standardizate de screening oferă o bună evidență clinică pentru urmărirea post-tratament, sunt simplu de utilizat și sunt ușor de administrat de către un asistent medical, o asistentă medicală sau de autocompletat de către pacient înainte de vizita la cabinet .

Tratament

Accentul managementului DSPN este modificarea bolii și ameliorarea simptomatică; niciun tratament nu previne sau inversează complet progresia bolii. S-a demonstrat că transplantul de pancreas , dieta și exercițiile fizice și topiramatul induc regenerarea fibrelor mici. Controlul rațional al glicemiei este abordarea principală pentru a gestiona simptomele și pentru a preveni alte leziuni, inclusiv căderile și ulcerele la nivelul picioarelor. Majoritatea studiilor clinice au studiat terapii pentru ameliorarea simptomatică a durerii. Deși diverse abordări terapeutice sunt recomandate de către societățile de diabet zaharat și naționale, această recenzie se concentrează pe agenții farmacologici pentru tratamentul simptomatic. Duloxetina, pregabalina și tapentadolul sunt medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru DSPN, deși mulți alți agenți au fost studiați și sunt frecvent utilizați. Pentru a obține un rezultat terapeutic optim, este important să se identifice și să se trateze orice afecțiuni comorbide. Unele tratamente pot îmbunătăți durerea și somnul prin căi directe și indirecte. Multe tratamente pentru DSPN necesită o titrare atentă a dozelor la fiecare 2-4 săptămâni, pe baza eficacității și siguranței. Combinațiile pot fi, de asemenea, utile, deși este important să se ia în considerare potențialele interacțiuni medicamentoase, iar combinarea agenților de primă linie nu este susținută de dovezi din studii .

Diverse organizații, societăți profesionale și grupuri de experți au elaborat ghiduri pentru tratamentul durerii neuropatice, inclusiv DSPN, cum ar fi Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , European Federation of Neurological Societies Task Force , National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , Asociația Americană de Neurologie (AAN) în colaborare cu Asociația Americană de Medicină Neuromusculară și Electrodiagnostic și Academia Americană de Medicină Fizică și Reabilitare , Grupul de lucru privind piciorul diabetic din cadrul Societății Francofone de Diabetologie , și Asociația Americană de Endocrinologie Clinică . Mai multe dintre acestea au fost comparate într-o analiză realizată de Spallone ; orientările recomandă, în general, luarea în considerare a antidepresivelor triciclice (TCA), a inhibitorilor recaptării serotoninei/norepinefrinei (SNRI) și a liganzilor alfa-2-delta ca agenți de primă linie. Multe ghiduri recomandă, de asemenea, duloxetina ca opțiune de primă linie.

Antidepresivele triciclice

TCA sunt agenți utilizați în mod obișnuit pentru DSPN și este probabil ca efectul lor analgezic să fie mediat printr-o cale diferită de efectul lor antidepresiv. Efectele secundare anticolinergice și cardiace reprezintă cea mai mare limitare a utilizării lor. Imipramina și desipramina au o încărcătură de efecte secundare mai mică decât amitriptilina. Ghidul NeuPSIG recomandă TCA-urile ca agenți de primă linie, deși îndeamnă la prudență atunci când le utilizează la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau anomalii de conducere ventriculară, sugerând o electrocardiogramă de screening la pacienții cu vârsta ≥ 40 de ani și limitarea dozelor la < 100 mg/zi . Ghidul NICE se concentrează pe recomandările farmacologice în mediul nespecialist și include, de asemenea, amitriptilina printre lista lor de agenți de primă linie . Caracteristicile clinice ale acestor TCA-uri sunt rezumate în tabelul 1.

Inhibitori ai recaptării serotoninei/norepinefrinei

SNRIs, cum ar fi duloxetina și venlafaxina, reglează căile descendente de inhibare a durerii prin inhibarea recaptării serotoninei și noradrenalinei. În mai multe studii clinice, duloxetina s-a dovedit a fi eficientă timp de până la un an . Cele mai frecvente efecte adverse ale duloxetinei includ greața, în timp ce pentru venlafaxină acestea sunt tulburările gastrointestinale. Ghidul NeuPSIG recomandă SNRI-urile ca agenți de primă linie. Aceștia sugerează prudență la pacienții cu afecțiuni cardiace și recomandă un program de scădere treptată la întreruperea medicamentului pentru a preveni sevrajul . Ghidul NICE recomandă duloxetina ca o opțiune de primă linie; cu toate acestea, venlafaxina nu este recomandată . Ghidul AAN concluzionează că datele existente sunt insuficiente pentru a recomanda amitriptilina, venlafaxina sau duloxetina una față de cealaltă . Caracteristicile clinice ale acestor SNRI sunt rezumate în tabelul 2.

Anticonvulsivantele

Anticonvulsivantele au o istorie îndelungată în tratamentul durerii neuropatice. Cu toate acestea, studiile sunt puține și rezultatele sunt inconsistente. Carbamazepina, oxcarbazepina și lamotrigina blochează canalele de sodiu și reduc excitabilitatea neuronală în sistemul nervos periferic și central. Carbamazepina a fost unul dintre primele medicamente antiepileptice studiate și a avut un oarecare succes în reducerea durerii în câteva studii mici . Cele mai frecvente efecte secundare includ amețeli, ataxie, sedare, hiponatremie, vedere încețoșată și confuzie la vârstnici.

Câteva studii cu lamotrigină raportează o ameliorare semnificativă a pDPN , în timp ce altele nu au reușit să arate niciun beneficiu semnificativ nici ca monoterapie, nici ca tratament adjuvant . Cel mai îngrijorător, deși neobișnuit, efect secundar al lamotriginei este sindromul Stevens-Johnson, în timp ce efectele secundare mai frecvente includ sedare, amețeli și ataxie.

Legitimările AAN concluzionează că valproatul de sodiu ar trebui luat în considerare pentru tratamentul neuropatiei diabetice periferice, în timp ce lamotrigina, oxcarbazepina și lacosamida nu ar trebui probabil luate în considerare . De asemenea, acestea concluzionează că nu există dovezi suficiente pentru a susține sau respinge utilizarea topiramatului. Cu toate acestea, unele dovezi sugerează că topiramatul poate induce regenerarea fibrelor nervoase intraepidermice cutanate și poate îmbunătăți funcția neurovasculară .

Pregabalina și gabapentina sunt active la nivelul subunității alfa-2-delta a canalelor de calciu; acestea scad influxul de calciu, diminuând astfel sensibilizarea centrală . Deoarece sunt eliminate prin rinichi și nu prin ficat, riscul de interacțiuni medicamentoase este minimizat. Ambele medicamente necesită programe de titrare, iar efectele secundare includ somnolență, amețeli, creștere în greutate, cefalee, gură uscată și edem periferic. Pregabalina este singurul medicament care a primit o recomandare de nivel A de către ghidurile AAN ; gabapentinul a primit o recomandare de nivel B. Pregabalina și gabapentinul sunt, de asemenea, ambele recomandate ca tratamente inițiale pentru durerea neuropatică în ghidurile NICE . Îmbunătățirile în ceea ce privește funcția pacientului și calitatea vieții ca răspuns la tratamentul cu pregabalină sunt corelate cu gradul de ameliorare a durerii . Cu toate acestea, mai degrabă decât să fie mediate doar prin ameliorarea durerii, aceste îmbunătățiri pot rezulta, de asemenea, dintr-un efect combinat asupra durerii și tulburărilor de somn și dintr-un efect direct asupra funcției pacientului. Caracteristicile clinice ale acestor anticonvulsivante sunt rezumate în tabelul 3.

Opioide

Utilizarea cronică a opioidelor poate duce la toleranță, dependență, constipație și dureri de cap de revenire. Tramadolul are o afinitate scăzută pentru receptorii μ și este un inhibitor slab al recaptării norepinefrinei și serotoninei și ameliorează moderat durerea asociată DSPN . Profilul său de efecte secundare include constipație, sedare și greață. Tramadolul are un potențial de abuz mai scăzut decât multe opioide, deși poate, de asemenea, să scadă pragul de convulsii. Tapentadol, un agent aprobat de FDA pentru DSPN dureroasă, combină un mecanism dublu de acțiune într-o singură formulă prin combinarea unui agonist opioid și a unui antagonist al norepinefrinei, ceea ce asigură o analgezie eficientă la pacienții cu DSPN .

Legitimările NeuPSIG sugerează că opioidele ar trebui să fie rezervate pentru pacienții care nu răspund la medicamentele de primă linie, deși acestea sunt recomandate pentru durerea neuropată acută, durerea neuropată datorată cancerului, exacerbările episodice ale durerii neuropate severe și dacă este necesar atunci când se titrează unul dintre agenții de primă linie . Orientările AAN sugerează că sulfatul de morfină, tramadolul și oxicodona cu eliberare controlată sunt probabil eficiente în diminuarea durerii din DSPN . O tabletă bucală efervescentă de fentanil cu acțiune ultra-rapidă asigură o ameliorare rapidă a durerii de pătrundere la pacienții cu diabet zaharat și alte forme de durere neuropată .

Diverse studii indică faptul că terapia rațională combinată îmbunătățește eficacitatea față de monoterapie fără a crește semnificativ efectele adverse . De exemplu, gabapentinul plus sulfat de morfină cu durată lungă de acțiune pare a fi superior la oricare dintre cele două medicamente singure . Oxicodona cu eliberare prelungită pare să sporească efectele analgezice ale gabapentinului , deși oxicodona în doze mici nu pare să îmbunătățească analgezia cu pregabalină . Tramadol plus paracetamol pare să ofere o ameliorare a durerii comparabilă cu gabapentina singură . Caracteristicile clinice ale acestor opioide sunt rezumate în tabelul 4.

Canabinoidele

Canabisul fumat asigură ameliorarea durerii în neuropatia asociată cu HIV . Cu toate acestea, spray-ul oromucozal de canabis (Sativex®) nu a fost eficient într-un studiu mic de pacienți cu polineuropatie dureroasă . Efectele secundare includ dureri de cap, amețeli, somnolență, gură uscată, constipație și diaree. Obstacolele de reglementare și juridice complică și mai mult utilizarea canabinoizilor pentru durerea neuropată. Caracteristicile clinice ale canabisului sunt rezumate în tabelul 5.

Acid tioctic

Acidul alfa-lipoic antioxidant (acid tioctic) previne progresia afectărilor neuropatice și îmbunătățește simptomele senzoriale neuropatice, inclusiv durerea . Deși nu toate studiile au fost concludente și unele au avut o calitate metodologică slabă, meta-analizele demonstrează că tratamentul intravenos cu acid alfa-lipoic este asociat cu o ameliorare semnificativă a durerii pe termen scurt și cu îmbunătățiri ale conducerii nervoase .

.