Overview of the Classical Histone Deacetylase Enzymes and Histone Deacetylase Inhibitors

Abstract

Rolul important al enzimelor histone deacetilaze în reglarea expresiei genice, a proliferării celulare și a supraviețuirii le-a făcut ținte atractive pentru dezvoltarea de inhibitori de histone deacetilaze ca medicamente anticancerigene. Acidul hidroxamic de suberoilanilidă (Vorinostat, Zolinza), un analog structural al trichostatinei A prototipice, a fost aprobat de US Food and Drug Administration pentru tratamentul limfomului cutanat cu celule T avansat în 2006. Aceasta a fost urmată de aprobarea peptidei ciclice, depsipeptida (Romidepsin, Istodax) pentru aceeași boală în 2009. În prezent, numeroși inhibitori ai histone deacetilazei sunt în curs de testare preclinică și clinică pentru tratamentul malignităților hematologice și solide. Cele mai multe dintre aceste studii se concentrează pe combinații de inhibitori ai histone deacetilazei cu alte modalități terapeutice, în special chimioterapice convenționale și radioterapie. Scopul acestei lucrări este de a oferi o prezentare generală a enzimelor histone deacetilaze clasice și a inhibitorilor histone deacetilazei, cu accent pe potențialele terapii combinate.

1. Introducere

Cromatina este o structură dinamică care, prin intermediul a numeroase mecanisme, inclusiv metilarea ADN-ului și modificările histonice posttranslaționale, suferă remodelări pentru a facilita procesele metabolice, inclusiv transcrierea, replicarea și repararea . Una dintre modificările histonice posttranslaționale bine cercetate este acetilarea, care a fost definită pentru prima dată în anii 1960 . Acetilarea histonelor este controlată de acțiunile opuse a două grupuri de enzime, și anume, histone acetiltransferazele (HAT) și histone deacetilazele (HDAC) . HAT-urile catalizează transferul fracțiunii acetil din substratul acetil-coA către grupul ε-amino al reziduurilor de lizină de pe histone. Acest lucru neutralizează sarcina pozitivă a histonelor, slăbind interacțiunea acestora cu ADN-ul încărcat negativ. Acest lucru are ca rezultat o conformație a cromatinei mai relaxată, permisivă din punct de vedere transcripțional . Enzimele HDAC îndepărtează grupările acetil de pe histone, rezultând o stare a cromatinei mai condensată, represivă din punct de vedere transcripțional.

Cele 18 enzime HDAC de mamifere identificate până în prezent sunt clasificate în două grupuri distincte. Enzimele HDAC din clasa III, care includ sirtuinele 1-7, au nevoie de nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD+) pentru a deacetila reziduurile de lizină . Acestea au fost implicate în numeroase boli și în procesul de îmbătrânire . Cele 11 enzime rămase sunt cunoscute în mod obișnuit ca enzimele HDAC clasice și vor fi în centrul atenției în restul acestei lucrări . Un interes intens pentru funcția și manipularea farmacologică a acestor enzime a urmat rapid clonării și caracterizării inițiale a primelor HDAC umane în anii 1990 . Diferitele izoforme ale enzimelor HDAC clasice au fost supuse unei analize filogenetice extinse și sunt grupate în trei clase diferite (figura 1) . Enzimele din clasa 1, alcătuite din HDAC1, 2, 3 și 8, care prezintă similitudini cu regulatorul transcripțional RDP3 din drojdie, sunt localizate în principal în nucleu . Ele sunt exprimate la nivel omniprezent și au roluri funcționale importante în reglarea proliferării și supraviețuirii celulare . În schimb, enzimele HDAC de clasa a II-a, care prezintă o omologie comună cu Hda1 din drojdie, fac naveta între citoplasmă și nucleu și au modele de expresie specifice țesutului și funcții de reglementare mai restrânse . Enzimele din clasa II sunt în continuare subdivizate în clasa IIa (HDAC4, 5, 7 și 9; fac naveta între nucleu și citoplasmă) și clasa IIb (HDAC6 și 10; în principal citoplasmatice) . Funcțiile diferitelor izoforme ale enzimelor HDAC au fost analizate recent . De un interes deosebit este HDAC6, o deacetilază citoplasmatică majoră, care a fost relativ bine caracterizată, cel puțin în parte, datorită lucrului cu tubacina, un inhibitor specific . Au fost identificate numeroase ținte proteice non-histonice pentru HDAC6, inclusiv α-tubulină, cortactină, alte chaperone și peroxiredoxine . Un rol important în proliferarea și supraviețuirea celulară a făcut din HDAC6 o țintă importantă pentru terapia cancerului. Descoperirile recente au indicat efectele citotoxice și apoptotice combinate ale tubacinei, inhibitor specific al HDAC6, cu agenți chimioterapeutici convenționali în celulele canceroase, dar nu și în celulele normale . În plus, s-a demonstrat că HDAC6 este o țintă importantă pentru protecția și regenerarea în urma leziunilor sistemului nervos central . HDAC11 este singurul membru al clasei IV care prezintă similitudini atât cu enzimele din clasa I, cât și cu cele din clasa II . Dovezile recente indică faptul că HDAC11 are roluri imunomodulatoare .

Figura 1

Relația evolutivă dintre enzimele histone deacetilaze clasice (HDAC-uri). Superfamilia HDAC formează grupuri distincte din punct de vedere evolutiv, în funcție de omologia secvenței lor cu drojdia. Enzimele din clasa I au în comun similitudinea cu drojdia, dependența redusă de potasiu-3 (Rpd3), și sunt formate din HDAC1, 2, 3 și 8. Rpd3 este cel mai asemănător cu HDAC1 și HDAC2. HDAC-urile din clasa II au o omologie comună cu histona deacetilază-1 (Hda1) din drojdie, iar enzimele din această clasă formează două subclase separate. Clasa IIa este formată din HDAC4, 5, 7 și 9; clasa IIb este formată din HDAC6 și 10. Hda1 este cel mai strâns înrudit cu HDAC6. Arborele filogenetic arată că HDAC11 nu împărtășește suficientă omologie cu HDAC-urile din clasa I sau clasa II, astfel încât formează clasa IV și are o anumită identitate cu Rpd3 și Hda1. Procentul de identitate/similaritate a secvenței de aminoacizi HDAC cu cea a lui Rpd3 sau Hda1 este indicat între paranteze; pentru HDAC11, identitatea/similaritatea secvenței cu Hda1 este indicată, iar cea cu Rpd3 între paranteze. HDAC-urile au un domeniu conservat de deacetilază (DAC) cu cozile C- și N-terminale reprezentate prin linii negre. Sunt reprezentate semnalele de localizare nucleară, domeniile de legare a factorului de amplificare a miocitelor-2- (MEF2-) și motivele de legare a chaperonului 14-3-3 cu situsuri de fosforilare a serinei. Numărul de reziduuri de aminoacizi din cea mai lungă izoformă a fiecărei HDAC este indicat în dreapta, iar locul cromozomal al fiecărei HDAC este indicat în paranteze. H. sapiens: Homo sapiens; S. cerevisiae: Saccharomyces cerevisiae; SE14: repetări tetradecapeptidice care conțin Ser-Glu; ZnF: domeniu zinc finger de legare a ubiquitinei. Adaptat din .

2. Inhibitori ai histone-deacetilazei

Sunt cunoscute mai multe grupuri structurale diferite de compuși care posedă activitate de inhibare a HDAC. Cel mai larg investigat inhibitor HDAC este acidul hidroxamic prototipic, tricostatina A . Trichostatina A este un antibiotic antifungic puternic care a fost izolat dintr-un metabolit al Streptomyces hygroscopicus . Este un puternic inhibitor HDAC cu spectru larg de acțiune, testele fără celule indicând o afinitate relativ mare pentru toate enzimele din clasa I, II și IV . Un alt exemplu de hidroxamică este acidul hidroxamic de suberoylanilidă (SAHA, Vorinostat, Zolinza), disponibil în mod clinic. Ca și trichostatina A, SAHA este un inhibitor HDAC puternic cu spectru larg. Având în vedere efectele sale anticancerigene puternice și fereastra terapeutică favorabilă, SAHA a fost aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul limfomului cutanat cu celule T (CTCL) avansat în 2006 . Alți acizi hidroxamici aflați în prezent în studii clinice includ belinostat (PXD101), panobinostat (LBH589) și givinostat (ITF-2357) . Această clasă de compuși posedă o activitate de inhibare a HDAC în intervalul nanomolar până la micromolar scăzut .

Peptidele ciclice care includ trapoxina și depsipeptida sunt, de asemenea, inhibitori puternici ai HDAC. Depsipeptida (Romidepsin, Istodax) a fost, de asemenea, aprobată de FDA pentru tratamentul CTCL în 2009 . În mod similar, benzamidele care includ entinostat (MS-275, SNDX 275) și MGCD0103 sunt inhibitori puternici ai HDAC cu activitate în intervalul micromolar scăzut . Cea mai puțin puternică clasă de inhibitori HDAC este reprezentată de acizii alifatici, care au o activitate în intervalul milimolar . Acest grup include acidul valproic, un compus care a fost utilizat pe scară largă în clinică ca medicament antiepileptic . Am folosit un alt exemplu de acid alifatic, butiratul de sodiu, pentru a evidenția efectele anticancerigene ale inhibitorilor histone deacetilazei (figura 2).

În rezumat, inhibitorii HDAC au ca rezultat acumularea de histone hiperacetilate și s-a demonstrat că modifică expresia a aproximativ 2-20% din gene în liniile celulare maligne . În general, s-a demonstrat că inhibitorii HDAC scad proliferarea celulară, induc moartea celulară, apoptoza și diferențierea, determină oprirea ciclului celular (G1 la concentrații mai mici și atât G1 cât și G2/M la concentrații relativ mari) și scad migrația, invazia și angiogeneza în liniile celulare maligne și transformate . Efectele inhibitorilor HDAC sunt mult mai puțin pronunțate, de cel puțin un factor 10, în celulele normale, ceea ce constituie baza utilității lor clinice în cancer . Pentru a îmbunătăți potențialul indicele terapeutic al inhibitorilor HDAC în terapia cancerului, s-au sugerat compuși selectivi în funcție de clasă sau de izoformă. În acest context, tubacina și PC-34051, care inhibă selectiv HDAC6 și, respectiv, HDA8, sunt exemple. S-a demonstrat recent că ambii compuși posedă efecte anticancerigene . Cu toate acestea, problema selectivității rămâne controversată, existând argumente care sugerează că efectele pleiotropice ale inhibitorilor de HDAC cu spectru larg, care sunt în general bine tolerate, pot fi avantajoase pentru terapia cancerului, având în vedere eterogenitatea și adaptabilitatea celulelor maligne. Cu toate acestea, este în general acceptat faptul că, cel mai probabil, compușii selectivi vor fi mai avantajoși pentru aplicațiile nononcologice ale inhibitorilor HDAC, care ar putea include tratamentul hipertrofiei cardiace, al astmului și al diferitelor afecțiuni neurodegenerative .

3. Terapii combinatorii cu inhibitori ai histone-deacetilazei

Deși posedă efecte anticancerigene intrinseci, este larg acceptat faptul că inhibitorii HDAC vor fi mai eficienți atunci când sunt utilizați în combinație cu alte modalități de combatere a cancerului. Există numeroase combinații care sunt în prezent în curs de evaluare preclinică și clinică. Acestea includ combinații cu inhibitori de metiltransferază, cum ar fi azacitidina, citotoxice mediate de receptori, cum ar fi acidul retinoic, și fototerapia . Pentru a evidenția avantajele și complexitățile potențiale, ne vom concentra aici asupra combinațiilor de inhibitori HDAC cu chimioterapicele antracicline convenționale și radioterapia (figura 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

.

Figura 3

Cale moleculare care explică efectele aditive și/sau sinergice ale combinațiilor de inhibitori HDAC cu chimioterapice sau radiații. (a) Reprezentare schematică simplificată. Efectele citotoxice aditive și/sau sinergice în cazul utilizării combinațiilor de inhibitori HDAC și chimioterapice pot fi rezultatul modificărilor mediate de acetilarea histonelor în conformația cromatinei în sine (în special în cazurile în care se utilizează combinații cu medicamente care țintesc ADN-ul, cum ar fi antraciclinele, care necesită accesibilitate la ADN). În mod similar, inhibitorii HDAC pot spori efectele citotoxice ale radiațiilor ionizante și ultraviolete (UV) prin creșterea accesibilității ADN-ului la leziuni. Un alt mecanism implică reglarea, mediată de HDACi, a transcripției genice – în special scăderea expresiei genelor pentru Ku70, Ku86, DNA-PKcs și Rad51, care sunt componente-cheie ale căilor de reparare a rupturilor de catenă dublă. În mod paradoxal, s-a demonstrat că inhibitorii HDAC protejează împotriva efectelor radiațiilor ionizante in vivo prin scăderea expresiei citokinelor inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală, TNF-α, și a factorilor de creștere fibrogeni, cum ar fi TGF-β1 și TGF-β2. (b) Trichostatina A (TSA) sporește leziunile ADN induse de fototerapicele cu țintă ADN (UVASens), radiațiile ionizante și agenții chimioterapeutici. În exemplul prezentat, formarea de rupturi de dublu catenar de ADN a fost evaluată prin colorarea pentru focare γH2AX. Celulele au fost tratate cu 1 μM TSA timp de 24 de ore înainte de incubarea timp de o oră cu 0,1 μM UVASens. Celulele au fost apoi iradiate cu 10 J/m2 UVA și incubate timp de încă o oră înainte de colorarea pentru γH2AX. Controalele corespunzătoare de 10 J/m2 și numai UVASens sunt, de asemenea, reprezentate. În experimente separate, celulele au fost tratate cu 1 μM TSA timp de 24 de ore înainte de iradierea cu 2 Gy (137Cs). Celulele au fost colorate pentru focare γH2AX la o oră după iradiere. În alte experimente, celulele au fost tratate cu 1 μM TSA timp de 24 de ore înainte de incubarea timp de o oră cu 1 μM doxorubicină. Celulele au fost spălate și incubate pentru încă 24 de ore înainte de colorarea pentru γH2AX.

Antraciclinele, caracterizate de daunomicină și analogul său structural doxorubicina, sunt agenți chimioterapeutici de primă linie pentru cancer, cu o istorie clinică care se întinde pe mai mult de 50 de ani . Ele sunt binecunoscuți intercalatori de ADN și inhibitori ai enzimei topoizomerazei II. Mecanismele de acțiune ale antraciclinelor implică inhibarea sintezei ARN-ului, generarea de specii reactive de oxigen și acumularea de leziuni ale ADN-ului, inclusiv rupturile dublu-catenare ale ADN-ului, care sunt deosebit de letale. O multitudine de studii au arătat că inhibitorii HDAC pot potența efectele citotoxice ale antraciclinelor. De exemplu, s-a demonstrat că trichostatina A crește apoptoza indusă de doxorubicină și moartea celulară în celulele eritroleucemice umane K562, în celulele de carcinom tiroidian anaplastic și în celulele de adenocarcinom alveolar A549 . În mod similar, s-a demonstrat că SAHA și acidul valproic sporesc sensibilitatea celulelor maligne la efectele doxorubicinei . Inhibitorii HDAC induc hiperacetilarea histonelor, ceea ce duce la o conformație a cromatinei mai deschisă și mai permisivă din punct de vedere transcripțional, un fenomen care a fost verificat prin teste de digestie cu MNase . În plus, s-a demonstrat că inhibitorii HDAC cresc numărul de situsuri de legare și, de asemenea, afinitatea acestor situsuri pentru antraciclinele din cromatina acetilată . Prin urmare, se poate specula că inhibitorii HDAC pot crește moartea celulară indusă de antracicline, cel puțin în parte, prin modificarea arhitecturii cromatinei. Cu toate acestea, modificările mediate de inhibitorii HDAC în expresia genelor și alterarea funcției substraturilor nehistonice sunt, de asemenea, implicate, așa cum au evidențiat studiile cu inhibitori selectivi ai izoformelor .

Efectul citotoxic aditiv și/sau sinergic oferă baza pentru studiile clinice care utilizează combinații de inhibitori ai deacetilazei histonice și antracicline pentru diferite tumori maligne . Cu toate acestea, au fost identificate potențiale complicații. De exemplu, s-a dovedit că depsipeptida determină o suprareglare a genei MDR1 în celulele leucemice, ceea ce duce la rezistență la doxorubicină . Este bine cunoscut faptul că expresia pompei P-glicoproteinei MDR1, codificată de MDR1, are ca rezultat rezistența la mai multe medicamente, o problemă clinică majoră în oncologie, iar potențialul de inversare a reprimării genei MDR1 în celulele maligne de către o varietate de inhibitori HDAC a fost indicat de studii ulterioare . În schimb, alte studii mai recente au indicat faptul că inhibitorii HDAC pot suprima expresia transportatorilor ABC, subliniind că acest aspect necesită clarificări suplimentare .

O altă potențială complicație legată de utilizarea inhibitorilor HDAC este toxicitatea cardiacă. Studiile au arătat că inhibitorii de HDAC cu spectru larg pot poseda o activitate cardiotoxică per se . Alte studii au arătat că pretratarea cu inhibitori de HDAC potențează efectele nocive pentru ADN și citotoxice ale doxorubicinei în sistemele de cultură celulară . Este bine cunoscut faptul că efectul secundar de limitare a dozei antraciclinelor este toxicitatea cardiacă ireversibilă datorată generării de specii reactive de oxigen, inclusiv a radicalilor hidroxil și a peroxidului de hidrogen dăunători . Cardiomiocitele sunt deosebit de sensibile, având în vedere că au niveluri relativ scăzute de anioni superoxid și de enzime de detoxifiere a peroxidului de hidrogen în comparație cu alte tipuri de celule . Studiile care utilizează răspunsurile hipertrofice și inducerea rupturilor de dublu catenar de ADN ca puncte finale au indicat faptul că inhibitorii HDAC cu spectru larg, tricostatina A, acidul valproic și butiratul de sodiu, sporesc efectele doxorubicinei . În mod similar, studiile in vivo evidențiază controversele privind biologia inhibitorilor HDAC în inimă. De exemplu, descoperiri recente demonstrează că tricostatina A și acidul valproic protejează împotriva hipertrofiei cardiace induse de sarcină și agonist in vivo . Cu toate acestea, constatări contrastante indică faptul că Trichostatina A înrăutățește disfuncția ventriculară dreaptă indusă de bandajarea arterei pulmonare la șobolani . Având în vedere aceste complicații potențiale, efectele combinatorii ale unor inhibitori HDAC mai selectivi sau mai specifici pentru o izoformă cu terapiile convenționale pot oferi un avantaj terapeutic. În acest context, un studiu recent a identificat faptul că tubacina, un compus selectiv pentru HDAC6, potențează efectele doxorubicinei și ale etopozidului în liniile celulare transformate . Se anticipează alte evaluări în această direcție.

4. Combinarea inhibitorilor histone-deacetilazei cu radioterapia

Studii timpurii au indicat că acidul gras cu lanț scurt, butiratul de sodiu, potențează celulele canceroase de colon și nazofaringiene la efectele citotoxice ale radiațiilor ionizante . Deși s-a folosit un mecanism neobișnuit pentru a descrie acest efect, un studiu ulterior a indicat că inhibitorul prototipic al HDAC, tricostatina A, sporește, de asemenea, radiosensibilitatea celulelor maligne . Alte studii au coroborat aceste constatări, indicând că aproape toți inhibitorii HDAC cu spectru larg, inclusiv Trichostatin A, SAHA, depsipeptida, butiratul de sodiu, fenilbutiratul, tributirina și acidul valproic potențează moartea celulară indusă de radiații în celulele maligne . La concentrații relativ mari de inhibitor HDAC, au fost observați factori de modificare a dozei (raportul dintre dozele de radiații în celulele tratate cu inhibitor HDAC și cele netratate care produc același nivel de supraviețuire) de ~2 . La aceste concentrații mai mari, s-a speculat că oprirea ciclului celular (G1 și G2), inhibarea sintezei ADN și inducerea apoptozei de către inhibitorii HDAC ar explica efectul de sensibilizare la radiații . La concentrații relativ mai mici de inhibitori HDAC, se observă, de asemenea, un efect de sensibilizare la radiații. O serie de studii au stabilit o asociere între inhibarea HDAC și proteinele implicate în cascadele de semnale ca răspuns la deteriorarea ADN . În concluzie, efectele de sensibilizare la radiații ale inhibitorilor HDAC pot implica următoarele mecanisme. În primul rând, hiperacetilarea histonelor modifică arhitectura cromatinei, ceea ce duce la o confirmare mai deschisă a cromatinei, care poate fi mai sensibilă la deteriorarea inițială a ADN-ului indusă de radiații. Mai mult, inhibitorii HDAC pot interacționa cu proteinele cheie de transducție a semnalelor implicate în căile de răspuns la deteriorarea ADN. În cele din urmă, s-a demonstrat că inhibitorii HDAC reglează transcripția genelor implicate în calea de reparare a rupturii de dublu catenă a ADN-ului. De exemplu, s-a demonstrat că pretratarea cu SAHA atenuează creșterea indusă de radiații a proteinelor de reparare a ADN Rad51 și DNA-PKcs . În mod similar, s-a demonstrat că butiratul de sodiu scade expresia proteinelor de reparare a ADN-ului Ku70, Ku86 și DNA-PKcs în liniile celulare de melanom . În plus, utilizând bleomicină, doxorubicină și etoposid pentru a induce rupturi de dublu catenar al ADN-ului, evaluate prin acumularea de focare γH2AX, s-a demonstrat că inhibitorii histone deacetilazei vizează acetilarea Ku70, ceea ce duce la sensibilizare .

În contextul combinațiilor cu radioterapia, acidul valproic, care are o lungă istorie clinică în tratamentul epilepsiei, este important . Studiile preclinice au indicat că inhibitorul HDAC sensibilizează liniile celulare de gliom uman la efectele radiațiilor ionizante (raze X) atât in vitro cât și in vivo . După cum s-a analizat recent, acidul valproic a fost combinat cu agentul alchilant temozolomidă și cu radiații pentru potențialul tratament al glioblastomului multiform. Strategia este în prezent în curs de evaluare într-un studiu clinic de fază II .

5. Efecte radioprotectoare ale inhibitorilor histone-deacetilazei

Paradoxal, dovezile emergente indică faptul că inhibitorii HDAC posedă activități radioprotectoare. Studiile timpurii au indicat că pretratarea cu fenilbutirat oferă un efect radioprotector modest în celulele umane normale și canceroase . Alte studii au indicat că fenilbutiratul protejează împotriva sindromului cutanat de radiații in vivo . Se crede că proprietățile radioprotectoare ale inhibitorilor HDAC implică reprimarea citokinelor inflamatorii (de exemplu, interleukina- (IL-) 1, IL-8, factorul de necroză tumorală- (TNF-)α) și a factorilor de creștere fibrogeni (de exemplu, factorul de creștere transformant- (TGF-)β) . Aceștia sunt cunoscuți ca fiind implicați în răspunsul inflamator la radiații și, în special, secreția prelungită de TNF-α și TGF-β din celulele epiteliale, endoteliale și ale țesutului conjunctiv este implicată în sindromul cutanat de radiații . În plus față de fenilbutirat, s-a demonstrat că inhibitorii HDAC cu spectru larg de acțiune Trichostatin A și acidul valproic protejează împotriva leziunilor cutanate induse de radiații și împotriva letalității induse de radiații la șoareci . Aceste efecte au fost, de asemenea, corelate cu scăderea expresiei TNF-α, TGF-β1 și TGF-β2 . Cercetări suplimentare în această direcție cu fenilbutirat au indicat faptul că inhibitorul HDAC poate proteja șoarecii de letalitatea acută indusă de radiațiile γ. Efectele au fost corelate cu o atenuare a leziunilor ADN și a apoptozei . În mod interesant, administrările profilactice și postirradiație de fenilbutirat au oferit radioprotecție, prezentând potențiale aplicații clinice interesante. Profilaxia ar fi adecvată pentru radioterapie înainte de expunerea la iradiere, iar administrările postirradiație ar fi adecvate în cazurile de expunere involuntară la radiații.

6. Concluzii

Inhibitorii HDAC au apărut ca o nouă clasă importantă de terapii anticancerigene. Deși posedă efecte citotoxice și apoptotice puternice singure, se anticipează că vor fi mai utile atunci când vor fi utilizate în combinație cu alte modalități de combatere a cancerului. Acest lucru este reflectat de majoritatea studiilor clinice actuale care implică predominant combinații de inhibitori HDAC cu chimioterapice convenționale și radioterapie. O întrebare importantă în domeniu rămâne aceea de a ști dacă compușii selectivi în funcție de clasă sau de izoformă vor avea o eficacitate terapeutică mai mare decât inhibitorii clasici de HDAC cu spectru larg. Inhibitorii HDAC cu spectru larg au efecte anticancerigene pleiotropice, iar acest lucru poate fi avantajos având în vedere eterogenitatea și adaptabilitatea celulelor maligne. Pe de altă parte, compușii selectivi în funcție de clasă sau de izoformă pot oferi o fereastră terapeutică mai mare, cu efecte reduse în afara țintei. În prezent, există un efort intens de cercetare care vizează o mai bună înțelegere a funcției enzimelor HDAC și există o disponibilitate tot mai mare de compuși mai specifici. Prin urmare, se anticipează că problema selectivității va fi clarificată, deschizând, probabil, oportunități suplimentare pentru aplicarea clinică a acestei clase de compuși.

Conflict de interese

Atât K. Ververis cât și T. C. C. Karagiannis declară că nu au nicio relație financiară directă cu identitățile comerciale menționate în această lucrare care ar putea duce la un conflict de interese.

Recunoștințe

Se recunoaște sprijinul Institutului Australian de Știință și Inginerie Nucleară. T. C. Karagiannis a fost beneficiarul unor premii AINSE. Laboratorul de medicină epigenomică este susținut de National Health and Medical Research Council of Australia. K. Ververis este susținut de o bursă postuniversitară Baker IDI. Această lucrare a fost sprijinită parțial de Programul de sprijinire a infrastructurii operaționale al guvernului victorian. Autorii ar dori să mulțumească pentru utilizarea facilităților oferite de Monash Micro Imaging la AMREP și, în special, pentru asistența de specialitate din partea doctorilor Stephen Cody și Iśka Carmichael.

.