Managementul grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie

Semnificație clinică

Greața și vărsăturile induse de chimioterapie continuă să aibă un mare impact asupra calității vieții pacienților care primesc unele terapii antineoplazice (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming și Hu, 2007). CINV poate fi definită ca CINV acută, CINV întârziată sau CINV anticipativă. CINV acut apare în decurs de 24 de ore după perfuzia de chimioterapie. CINV întârziate încep la 24 de ore sau mai mult după perfuzia de chimioterapie și pot dura până la câteva zile după terminarea perfuziei de chimioterapie. CINV anticipativă poate apărea la până la 25% dintre pacienți și este rezultatul condiționării operante clasice de la stimulii asociați cu chimioterapia; de obicei, apare cu 12 ore înainte de administrarea tratamentului (Camp-Sorrell, 2005). În plus față de CINV acute, întârziate și anticipative, pacienții pot prezenta, de asemenea, CINV de pătrundere sau CINV refractare, care apar în ciuda administrării de antiemetice profilactice.

Potrivit lui Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming și Hu (2007) 38% dintre pacienții care primesc un nou regim de chimioterapie dezvoltă CINV acute și până la 64% dezvoltă CINV întârziate. Cohen et al. (2007) au arătat, de asemenea, că riscul de a dezvolta CINV a fost foarte legat de faptul că au avut CINV în ciclul anterior, ilustrând importanța gestionării adecvate a CINV la tratamentul inițial. Ballatori (2007) a constatat că mai mult de 90% dintre pacienții care se confruntă cu CINV acute sau întârziate au raportat, de asemenea, un impact asupra activităților lor zilnice. Shih, Xu și Elting (2007) au arătat că costul medical direct al adulților de vârstă activă cu greață și vărsături necontrolate este cu 1300,00 $ pe lună mai mare decât cel al omologilor lor cu greață sau vărsături controlate. Aceasta reprezintă o creștere cu 30% a costului pe lună.

Patofiziologia CINV

Patofiziologia CINV nu este în întregime înțeleasă, însă se crede că are multe căi de contribuție. Vărsăturile sau emesiile apar atunci când este activat centrul vomei (VC), situat în măduvă în apropierea centrului respirator pe podeaua celui de-al patrulea ventricul. Activarea VC poate proveni din căile din tractul gastrointestinal (GI), zona de declanșare a chemoreceptorilor (CTZ), aparatul vestibular, cortexul cerebral sau o combinație a acestor căi (Camp-Sorrell, 2005). VC este sensibilă la mai mulți neurotransmițători care sunt eliberați prin fiecare cale. Activarea din calea vestibulară-cerebeloasă, un rezultat al răului de mișcare sau atunci când apar schimbări rapide în mișcare, nu este direct implicată în CINV.

Cele două căi despre care se crede că sunt direct implicate în CINV sunt tractul GI și CTZ. Atunci când celulele enterocromafine cu diviziune rapidă situate în tractul GI sunt deteriorate, se eliberează serotonină care se leagă de receptorii aferenți vagali care stimulează emesisul prin CTZ sau direct prin VC. CTZ este un organ foarte vascularizat care nu este limitat la bariera hematoencefalică și, prin urmare, este vulnerabil la expunerea la chimioterapie atât din sânge, cât și din lichidul cefalorahidian (Wickham, 2004). CTZ este situat în zona postrema și se află în apropierea VC.

Activarea VC direct sau prin intermediul CTZ are ca rezultat stimularea centrilor salivării și respiratori, precum și controlul mușchilor faringian, gastro-intestinal și abdominal. Neurotransmițătorii cei mai responsabili pentru activarea CTZ în CINV sunt serotonina și substanța P. Noradrenalina, somatostatina, encefalina, acetilcolina, acidul aminobutiric, vasopresina și cortizolul pot, de asemenea, să inducă vărsături prin intermediul CTZ. Deși VC are mulți receptori de neurotransmițători, ea este mai sensibilă la muscarinici și la dopamină (Murphy-Ende, 2006).

Cercetarea s-a concentrat în primul rând pe fiziopatologia CINV acute și întârziate, astfel încât fiziopatologia grețurilor ca entitate unică este mai puțin cunoscută. Se crede că greața este mediată de sistemul nervos autonom. De asemenea, se consideră că CTZ este implicat mai mult în greață decât în vărsături (Murphy-Ende, 2004).

Prezentare clinică

Nausea poate fi descrisă ca o senzație neplăcută sau de greață care provoacă dorința de a vomita. Este important de reținut că greața nu este întotdeauna însoțită de vărsături. Actul de a vomita poate fi definit ca fiind expulzarea conținutului gastric prin gură (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, cap. 60). Manifestările clinice care pot însoți greața includ tahicardie, transpirație, amețeală, vertij, paloare, salivație în exces, anorexie și slăbiciune.

Diagnostic diferențial

Nausea și vărsăturile la pacienții cu cancer pot fi multifactoriale. Evaluarea simptomelor trebuie să reflecte acest lucru. Greața și vărsăturile pot avea origini structurale, psihologice, chimice, metabolice sau o combinație de origini. Atunci când se evaluează pacienții cu cancer cu suspiciune de CINV, trebuie luate în considerare și cauze precum durerea, anxietatea, hepatosplenomegalia, obstrucția intestinală, metastazele sau creșterea PIC. Pacienții imunocompromiși și vârstnici ar trebui, de asemenea, să fie evaluați pentru gastroenterită bacteriană sau virală, deoarece aceste populații pot fi mai vulnerabile la un proces infecțios. Este esențial să se ilustreze debutul și durata, precum și orice simptome potențiale asociate, agravante sau amelioratoare.

Relația cu asistentele de oncologie

Asistentele de oncologie posedă abilitatea de a educa pacienții care urmează o terapie potențial emetogenă în ceea ce privește riscurile posibile și modificările de risc, tratamentul non-farmacologic și efectele secundare potențiale ale antiemeticelor prescrise. Evaluarea, comunicarea și educația sunt roluri cheie ale asistentei medicale în tratamentul cu succes al CINV. Kearney et al. (2008) raportează că rezultatele simptomelor pentru greață și vărsături au fost îmbunătățite în mod semnificativ utilizând un program care a încorporat simptomele raportate de pacienți cu ajutorul unui instrument electronic și un management de asistență medicală ghidat de protocoale de practică bazate pe dovezi.

Peste 76% dintre medici și 80% dintre asistenții medicali au subestimat incidența CINV întârziate (Grunberg et al., 2004). Aceste statistici surprinzătoare subliniază importanța unei evaluări și comunicări exacte. Asistentele medicale oncologice ar trebui să efectueze o anamneză completă, o revizuire a sistemelor și un examen fizic. Anamneza medicală anterioară trebuie să includă diagnosticul de cancer și toate afecțiunile medicale anterioare și actuale. Revizuirea evaluării sistemelor ar trebui să includă toate sistemele corpului, deoarece acest lucru poate restrânge câmpul de diagnostice diferențiale. Evaluarea fizică focalizată a asistentei medicale ar trebui să includă semnele vitale, evaluarea hipotensiunii ortostatice, evaluarea stării de fluiditate (măsurarea debitului, evaluarea edemelor și monitorizarea greutății zilnice), durerea, manifestările dezechilibrului electrolitic (stare de rău, oboseală, slăbiciune, palpitații, parestezii sau crampe musculare) și manifestările alcalozei metabolice (afectarea minții, hipotensiune sau hipoventare). Trebuie evaluată, de asemenea, evaluarea simptomelor virale (mialgii, artralgii, rinoree, cefalee, rigiditate a gâtului, vertij, tinitus, dureri toracice, tuse și febră), precum și a simptomelor neurologice și vestibulare. Leziunile cerebrale metastatice pot determina creșterea presiunii intracraniene care are ca rezultat greață acută, vărsături sau cefalee. Aceste simptome cuplate cu modificarea funcției motorii sau senzoriale, schimbarea personalității sau convulsiile trebuie evaluate imediat.

Plan de management bazat pe dovezi

Cele mai recente progrese în domeniul medicamentelor au crescut numărul de agenți foarte eficienți disponibili pentru tratarea CINV. Antagoniștii receptorilor serotoninei 5-hidroxitriptaminei3 (5-HT3) includ: dolasetron, granisetron, ondansetron și palonosetron. Acești agenți acționează prin legarea la receptorii 5-HT3 atât în sistemul nervos periferic, cât și în cel central, împiedicând astfel activarea CTZ. Deși eficacitatea s-a dovedit a fi similară cu cea a antagoniștilor receptorilor de serotonină 5-HT3 (Hawkins & Grunberg, 2009), palonosetronul este favorabil în anumite situații clinice datorită timpului de înjumătățire lung (aproximativ 40 de ore) și a profilului minim de toxicitate. Agoniștii receptorilor de serotonină 5-HT3 sunt utilizați pentru a preveni CINV acute și sunt disponibili în preparate orale sau intravenoase.

Antagoniștii receptorilor de neurokinină 1 (NK1) sunt utilizați pentru CINV întârziate și acționează prin legarea la receptorul NK1 și blocarea substanței P. În prezent, fosaprepitantul poate fi administrat intravenos în prima zi de tratament, urmat de două zile suplimentare de tratament oral (aprepitant) sau oral timp de 3 zile. Corticosteroizii, metilprednison sau dexametazonă, pot fi utilizați ca agenți unici sau în asociere cu antagoniști ai receptorilor de serotonină 5-HT3 și/sau antagoniști ai receptorilor NK1. Mecanismul prin care corticosteroizii diminuează CINV nu a fost încă determinat; cu toate acestea, mai multe studii clinice au demonstrat rezultate îmbunătățite atunci când corticosteroizii sunt utilizați în regimurile antiemetice (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoclopramidul, compazina și canabinoizii sunt recomandați numai atunci când un pacient se confruntă cu CINV care este refractar la 5-HT3 și/sau NK1 (Kris et al., 2006). Agenții adjuncți, cum ar fi benzodiazepinele și antihistaminicele, pot fi adjuvante utile la terapia antiemetică, însă Kris et al. nu recomandă utilizarea lor ca agenți unici. Benzodiazepinele pot fi benefice la pacienții care se confruntă cu greață anticipată. Benzodiazepinele pot fi administrate pe cale orală înainte de tratamentul de chimioterapie pentru a reduce greața anticipată.

Terapii antiemetice

5-…Antagoniști HT3

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (nu este disponibil în SUA)

.

Antagoniști ai receptorilor NK1

• aprepitant (formulare orală)
• fosaprepitant (formulare IV)

Corticosteroizi

.
• dexametazonă
• metilprednison

Agenți diverși

• metoclopramid
• compazină
• canabinoizi

.

• benzodiazepine
• antihistaminice

Ghiduri de tratament

Există mai multe ghiduri care delimitează clar prevenirea și tratamentul CINV. Poate că printre cele mai des menționate ghiduri publicate se numără cele ale Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), ale Societății de Nursing Oncologic (ONS) și cele ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Respectarea ghidurilor aprobate este esențială pentru îmbunătățirea rezultatelor CINV. Ihbe-Heffinger et al. (2004) au constatat că mai mult de 50% dintre pacienți au fost tratați cu un regim profilactic care nu era în concordanță cu liniile directoare ASCO și o proporție semnificativ mai mare dintre acești pacienți subtratați au prezentat CINV întârziate decât pacienții tratați în mod corespunzător. Pentru a preveni și a trata eficient CINV, nivelul potențialului emetogenic trebuie să fie identificat corect.

Chemoterapiile considerate foarte emetogenice (HEC) au o incidență mai mare de 90% a CINV și includ cisplatin, mecloretamina, streptozocina, ciclofosfamida (mai mare de 1.500 mg/m2); chimioterapiile moderat emetogene (MEC) includ tratamente cu o incidență de 30%-90% și includ oxaliplatin, citarabină (mai mare de 1 Gm/m2), carboplatin, ifosfamidă, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin și irinotecan. Paclitaxel, docetaxel, mitoxantronă, etoposid, pemetrexed, metotrexat, mitomicină C, gemcitabină, citarabină (mai puțin de 100mg/m2), 5-fluorouracil, bortezomib, cetuximab și trastuzumab au o incidență de 10%-30% a CINV și sunt considerate regimuri cu risc scăzut (Grunberg, 2007).

Cele trei ghiduri sunt foarte asemănătoare în ceea ce privește prevenirea CINV cu HEC. NCCN, ONS și ASCO sunt de acord că CINV acute trebuie prevenite cu un antagonist 5-HT3 cu dexametazonă și aprepitant și/sau lorazepam. Orientările pentru prevenirea grețurilor întârziate în cazul HEC sunt, de asemenea, foarte asemănătoare și includ dexametazonă și aprepitant în zilele 2 și 3 ale ciclului de chimioterapie (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). Ghidurile ONS și NCCN includ, de asemenea, lorazepamul ca posibil tratament al grețurilor întârziate (Tipton et al, NCCN).

Ghidurile pentru prevenirea CINV cu MEC variază ușor. ONS și NCCN sunt de acord că pentru prevenirea CINV acute trebuie administrat un antagonist 5-HT3, dexametazonă și aprepitant cu sau fără lorazepam, în timp ce ghidurile ASCO recomandă pur și simplu utilizarea antagonistului 5-HT3 cu dexametazonă (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Liniile directoare privind prevenirea CINV întârziată pentru MEC diferă și ele. ONS recomandă ca aprepitantul să fie utilizat în combinație fie cu dexametazonă, fie cu un antagonist 5-HT3, metoclopramidă și/sau difenhidramină în zilele 2 și 3 de chimioterapie; în schimb, NCCN nu include metoclopramida sau difenhidramină în tratamentul sugerat pentru CINV întârziate (Tipton et al., NCCN). Orientările ASCO afirmă că CINV întârziate trebuie prevenite cu dexametazonă sau antagonist 5-HT3 în zilele 2-3, cu excepția faptului că orice persoană care primește ciclofosfamidă plus antraciclină trebuie să beneficieze de protecție antiemetică ca risc de HEC (Kris et al.).

Potrivit ghidurilor ASCO, persoanele care primesc LEC au nevoie doar de dexametazonă înainte de tratament, în timp ce, în schimb, ghidurile ONS nu recomandă un antiemetic sau oricare dintre următoarele: dexametazonă, prochloperazină, metoclopramid sau lorazapam. Orientările NCCN pentru LEC sunt similare cu cele ale ONS, cu posibilitatea de a include difenhidramină dacă se dorește (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Ghidurile ASCO, ONS și NCCN nu recomandă antiemeticele profilactice pentru regimurile de chimioterapie cu potențial emetogenic mai mic de 10%.

Concluzie

Greața acută, întârziată, anticipată și de pătrundere continuă să aibă un impact negativ asupra QOL a pacienților care primesc terapii oncologice. Este absolut esențial ca furnizorii de asistență medicală să recunoască și să trateze cu acuratețe această problemă. Pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților, furnizorii de asistență medicală trebuie să se familiarizeze cu ghidurile de practică clinică și să le respecte, precum și cu informațiile actuale bazate pe dovezi. În viitor, ar fi utile cercetări suplimentare privind intervențiile non-farmaceutice. Dovezile au arătat că hipnoza poate trata în mod eficient CINV anticipat (Richardson et al., 2007), iar cercetările timpurii indică faptul că tratamentele alternative, cum ar fi acupunctura și masajul, pot fi, de asemenea, benefice în prevenirea CINV. Pe măsură ce noi terapii împotriva cancerului devin disponibile, este crucială gestionarea eficientă a simptomelor în beneficiul pacienților.

.