Jevtana

Atenționări

Inclusă ca parte a secțiunii „PRECAUȚII”

PRECAUȚII

Supresia măduvei osoase

Jevtana este contraindicată la pacienții cu neutrofile ≤1.500/mm3 . Monitorizați îndeaproape pacienții cu hemoglobina <10 g/dl.

Pot apărea supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, anemie, trombocitopenie și/sau pancitopenie. Au fost raportate decese cauzate de neutropenie.

Într-un studiu randomizat (TROPIC) la pacienți tratați anterior cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cinci pacienți (1,3%) au decedat din cauza infecției (sepsis sau șoc septic). Toți au avut neutropenie de gradul 4 și unul a avut neutropenie febrilă. Decesul unui alt pacient a fost atribuit neutropeniei fără o infecție documentată. Douăzeci și doi (6%) de pacienți au întrerupt tratamentul cu JEVTANA din cauza neutropeniei, neutropeniei febrile, infecției sau sepsisului. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului în grupul JEVTANA a fost neutropenia (2%). Neutropenia de gradul 3-4 a fost observată la 82% dintre pacienții tratați cu JEVTANA în cadrul studiului randomizat.

În cadrul unui studiu randomizat (PROSELICA) care a comparat două doze de JEVTANA în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare tratat anterior, 8 pacienți (1%) din brațul cu 20 mg/m2 și 15 pacienți (3%) din brațul cu 25 mg/m2 au decedat din cauza infecției; dintre aceștia, 4 decese în brațul cu 20 mg/m2 și 8 decese în brațul cu 25 mg/m2 au survenit în primele 30 de zile de tratament.

Mai puțini pacienți cărora li s-a administrat JEVTANA 20 mg/m2 au fost raportați ca având reacții adverse infecțioase. Infecții de gradul 1-4 au fost întâlnite la 160 de pacienți (28%) în cadrul brațului cu 20 mg/m2 și la 227 de pacienți (38%) în cadrul brațului cu 25 mg/m2. Infecții de gradul 3-4 au fost experimentate de 57 de pacienți (10%) pe brațul de 20 mg/m2 și 120 de pacienți (20%) pe brațul de 25 mg/m2. A fost demonstrată noninferioritatea pentru supraviețuirea globală între aceste două brațe .

Pe baza ghidurilor de utilizare a G-CSF și a profilului reacțiilor adverse ale JEVTANA, profilaxia primară cu G-CSF este recomandată la pacienții cu caracteristici clinice de risc ridicat (pacienți mai în vârstă, stare de performanță slabă, episoade anterioare de neutropenie febrilă, porturi extinse de radiații anterioare, stare nutrițională precară sau alte comorbidități grave) care îi predispun la complicații crescute din cauza neutropeniei prelungite. Eficacitatea profilaxiei primare cu G-CSF la pacienții care primesc JEVTANA nu a fost studiată. Utilizarea terapeutică a G-CSF și profilaxia secundară trebuie luate în considerare la toți pacienții cu risc crescut de complicații ale neutropeniei.

Monitorizarea hemogramelor complete este esențială săptămânal în timpul ciclului 1 și înainte de fiecare ciclu de tratament ulterior, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar .

Toxicități crescute la pacienții vârstnici

Într-un studiu randomizat (TROPIC), 2% dintre pacienți (3/131) cu vârsta <65 ani și 6% (15/240) cu vârsta ≥65 ani au decedat din alte cauze decât progresia bolii în termen de 30 de zile de la ultima doză de JEVTANA. Pacienții cu vârsta ≥65 de ani sunt mai susceptibili de a prezenta anumite reacții adverse, inclusiv neutropenie și neutropenie febrilă. Incidența următoarelor reacții adverse de gradul 3-4 a fost mai mare la pacienții cu vârsta ≥65 de ani comparativ cu pacienții mai tineri; neutropenie (87% față de 74%) și neutropenie febrilă (8% față de 6%).

În cadrul unui studiu clinic randomizat (PROSELICA) care a comparat două doze de JEVTANA, decesele datorate infecției în decurs de 30 de zile de la începerea tratamentului cu JEVTANA au survenit la 0.7% (4/580) pacienți pe brațul de 20 mg/m2 și la 1,3% (8/595) pacienți pe brațul de 25 mg/m2; toți acești pacienți aveau vârsta >60 de ani.

În PROSELICA, pe brațul de 20 mg/m2, 3% (5/178) dintre pacienții <65 de ani și 2% (9/402) ≥65 de ani au decedat din alte cauze decât progresia bolii în termen de 30 de zile de la ultima doză de JEVTANA. La brațul de 25 mg/m2, 2% (3/175) dintre pacienții cu vârsta <65 de ani și 5% (20/420) cu vârsta ≥65 de ani au decedat din alte cauze decât progresia bolii în termen de 30 de zile de la ultima doză de JEVTANA .

Reacții de hipersensibilitate

Reacțiile de hipersensibilitate pot apărea în câteva minute după inițierea perfuziei de JEVTANA, astfel că trebuie să fie disponibile facilități și echipamente pentru tratamentul hipotensiunii și bronhospasmului. Pot apărea reacții severe de hipersensibilitate care pot include erupție cutanată/eritem generalizat, hipotensiune arterială și bronhospasm.

Premedicați toți pacienții înainte de inițierea perfuziei de JEVTANA . Observați îndeaproape pacienții pentru reacții de hipersensibilitate, în special în timpul primei și celei de-a doua perfuzii. Reacțiile severe de hipersensibilitate necesită întreruperea imediată a perfuziei cu JEVTANA și un tratament adecvat. JEVTANA este contraindicat la pacienții cu antecedente de reacții severe de hipersensibilitate la cabazitaxel sau la alte medicamente formulate cu polisorbat 80 .

Reacții adverse gastrointestinale

Pot apărea, uneori, greață, vărsături și diaree severă. În studiile clinice randomizate au apărut decese legate de diaree și dezechilibru electrolitic. Pot fi necesare măsuri intensive pentru diaree severă și dezechilibru electrolitic. Se recomandă profilaxia antiemetică. Tratați pacienții cu medicamente de rehidratare, antidiareice sau antiemetice, după caz. Poate fi necesară întârzierea tratamentului sau reducerea dozei dacă pacienții prezintă diaree de grad ≥3 .

Hemoragie și perforație gastrointestinală (GI), ileus, enterocolită, enterocolită neutropenică, inclusiv cu rezultat fatal, au fost raportate la pacienții tratați cu JEVTANA . Riscul poate fi crescut în cazul neutropeniei, vârstei, utilizării de steroizi, utilizării concomitente de AINS, terapie antiplachetară sau anticoagulante și la pacienții cu antecedente de radioterapie pelvină, aderențe, ulcerații și hemoragii gastrointestinale.

Durerea și sensibilitatea abdominală, febra, constipația persistentă, diareea, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicității gastrointestinale grave și trebuie evaluate și tratate prompt. Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea tratamentului cu JEVTANA.

Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale este mai mare la pacienții care au primit anterior radiații. În PROSELICA, diareea a fost raportată la 41% (297/732) dintre pacienții care au primit anterior radiații și la 27% (118/443) dintre pacienții fără radiații anterioare. Dintre pacienții care au primit anterior radiații, mai mulți pacienți din brațul cu 25 mg/m2 au raportat diaree, comparativ cu pacienții din brațul cu 20 mg/m2.

Insuficiență renală

În studiul clinic randomizat (TROPIC), a apărut insuficiență renală de orice grad la 4% dintre pacienții tratați cu JEVTANA, inclusiv patru cazuri cu evoluție fatală. Majoritatea cazurilor au apărut în asociere cu sepsis, deshidratare sau uropatie obstructivă . Unele decese datorate insuficienței renale nu au avut o etiologie clară. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a identifica cauzele insuficienței renale și pentru a le trata în mod agresiv.

Dezordini urinare, inclusiv cistită

Cistita, cistita de iradiere și hematuria, inclusiv cea care necesită spitalizare, au fost raportate cu JEVTANA la pacienții care au primit anterior radiații pelviene . În PROSELICA, cistita și cistita de iradiere au fost raportate la 1,2% și, respectiv, 1,5% dintre pacienții care au primit anterior radiații. Hematuria a fost raportată la 19,4% dintre pacienții care au primit radiații anterioare și la 14,4% dintre pacienții care nu au primit radiații anterioare. Cistita de reamintire a radiațiilor poate să apară târziu în tratamentul cu JEVTANA. Monitorizați pacienții care au primit anterior radiații pelviene pentru semne și simptome de cistită în timpul tratamentului cu JEVTANA. Întrerupeți sau întrerupeți JEVTANA la pacienții care prezintă cistită hemoragică severă. Poate fi necesar un tratament de susținere medicală și/sau chirurgical pentru a trata cistita hemoragică severă.

Dezordini respiratorii

Pneumonie/pneumonită interstițială, boală pulmonară interstițială și sindrom de detresă respiratorie acută au fost raportate și pot fi asociate cu un rezultat fatal . Pacienții cu boli pulmonare subiacente pot prezenta un risc mai mare pentru aceste evenimente. Sindromul de detresă respiratorie acută poate apărea în contextul unei infecții.

Intrerupeți JEVTANA dacă apar simptome pulmonare noi sau se înrăutățesc. Monitorizați îndeaproape, investigați cu promptitudine și tratați în mod corespunzător pacienții care primesc JEVTANA. Luați în considerare întreruperea tratamentului. Beneficiul reluării tratamentului cu JEVTANA trebuie evaluat cu atenție.

Utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică

Cabazitaxel este metabolizat extensiv în ficat.

JEVTANA este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală >3 × ULN) . Doza trebuie redusă la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală >1 până la ≤1,5 × ULN sau AST >1,5 × ULN) și moderată (bilirubina totală >1,5 până la ≤3,0 × ULN și orice AST), pe baza datelor de tolerabilitate la acești pacienți . Administrarea JEVTANA la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată trebuie întreprinsă cu prudență și cu o monitorizare atentă a siguranței.

Informații privind consilierea pacientului

Aconsiliați pacientul să citească prospectul aprobat de FDA (INFORMAȚII PENTRU PACIENȚI).

Reacții de hipersensibilitate

Educeți pacienții cu privire la riscul de hipersensibilitate potențială asociat cu JEVTANA. Confirmați că pacienții nu au antecedente de reacții severe de hipersensibilitate la cabazitaxel sau la alte medicamente formulate cu polisorbat 80. Instruiți pacienții să raporteze imediat semnele unei reacții de hipersensibilitate .

Supresia măduvei osoase

Informați pacienții că JEVTANA scade numărul de celule sanguine, cum ar fi globulele albe, trombocitele și globulele roșii. Astfel, este important ca evaluarea periodică a numărului lor de sânge să fie efectuată pentru a detecta apariția neutropeniei, trombocitopeniei, anemiei și/sau pancitopeniei . Instruiți pacienții să își monitorizeze frecvent temperatura și să raporteze imediat orice apariție a febrei către furnizorul de servicii medicale.

Toxicități crescute la pacienții vârstnici

Informați pacienții vârstnici că anumite reacții adverse pot fi mai frecvente sau mai severe .

Importanța prednisonului

Explicați că este important să se ia prednisonul oral conform prescripției. Instruiți pacienții să raporteze dacă nu au respectat regimul cu corticosteroizi orali .

Infecții, deshidratare, insuficiență renală

Explicați pacienților că infecții severe și fatale, deshidratare și insuficiență renală au fost asociate cu expunerea la cabazitaxel. Pacienții trebuie să raporteze imediat febră, omisiune sau diaree semnificativă, scăderea debitului urinar și hematurie către furnizorul lor de asistență medicală.

Dezordini respiratorii

Explicați pacienților că pneumonie/pneumonită interstițială severă și fatală, boală pulmonară interstițială și sindrom de detresă respiratorie acută au apărut cu JEVTANA. Instruiți pacienții să raporteze imediat simptomele pulmonare noi sau înrăutățirea simptomelor pulmonare furnizorului lor de asistență medicală .

Interacțiuni medicamentoase

Informați pacienții cu privire la riscul de interacțiune medicamentoasă și la importanța furnizării unei liste de medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală și fără prescripție medicală furnizorului lor de asistență medicală .

Toxicitate embrio-fetală

Aconsiliați pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de cabazitaxel injectabil .

Toxicologie nonclinică

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

Nu au fost efectuate studii pe termen lung pe animale pentru a evalua potențialul carcinogen al cabazitaxelului.

Cabazitaxel a fost pozitiv pentru clastogeneză în testul in vivo cu micronucleu, inducând o creștere a micronucleilor la șobolani la doze ≥0,5 mg/kg. Cabazitaxelul a crescut aberațiile numerice cu sau fără activare metabolică într-un test in vitro pe limfocite umane, deși nu s-a observat nicio inducție de aberații structurale. Cabazitaxelul nu a indus mutații în testul de mutație inversă bacteriană (Ames). Constatările pozitive de genotoxicitate in vivo sunt în concordanță cu activitatea farmacologică a compusului (inhibarea depolimerizării tubulinei).

Într-un studiu de fertilitate efectuat la șobolani femele la doze de cabazitaxel de 0,05, 0,1 sau 0,2 mg/kg/zi, nu a existat niciun efect al administrării medicamentului asupra comportamentului de împerechere sau asupra capacității de a rămâne gravidă. În studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la șobolani cu administrare intravenoasă de cabazitaxel o dată la trei săptămâni, timp de până la 6 luni, s-a observat atrofie a uterului la nivelul dozei de 5 mg/kg (aproximativ ASC la pacienții cu cancer la doza recomandată la om), împreună cu necroza corpului galben la doze ≥1 mg/kg (aproximativ 0,5 mg/kg).2 ori mai mare decât ASC la doza clinic recomandată la om).

Într-un studiu de fertilitate la șobolani masculi, cabazitaxelul nu a afectat performanțele de împerechere sau fertilitatea la doze de 0,05, 0,1 sau 0,2 mg/kg/zi. În studiile toxicologice cu doze repetate cu administrare intravenoasă de cabazitaxel o dată la trei săptămâni, timp de până la 9 luni, la șobolani, la o doză de 1 mg/kg (aproximativ de 0,2 ori mai mare decât ASC la pacienți la doza recomandată la om), s-a observat degenerare testiculară minimă (necroză epitelială monocelulară minimă în epididim) la câinii tratați la o doză de 0,5 mg/kg.5 mg/kg (aproximativ de 0,1 ori ASC la pacienți la doza recomandată la om).

Utilizare la populații specifice

Femeie

Rezumat al riscurilor

JEVTANA este contraindicat pentru utilizare la femeile gravide deoarece medicamentul poate provoca leziuni fetale și pierderea potențială a sarcinii. JEVTANA nu este indicat pentru utilizare la pacienții de sex feminin. Nu există date la om privind utilizarea cabazitaxelului injectabil la femeile gravide. În studiile de reproducere la animale, administrarea intravenoasă de cabazitaxel la șobolani gravide în timpul organogenezei a provocat moartea embrionară și fetală la doze mai mici decât doza maximă recomandată la om .

Date

Date la animale

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrionare timpurii la șobolani, cabazitaxel a fost administrat intravenos timp de 15 zile înainte de împerechere până în ziua 6 de sarcină, ceea ce a dus la o creștere a pierderilor preimplantare la 0,5 %.2 mg/kg/zi și o creștere a resorbțiilor timpurii la ≥0,1 mg/kg/zi (de aproximativ 0,06 și, respectiv, 0,02 ori Cmax la pacienți la doza recomandată la om).

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolani, cabazitaxelul a provocat toxicitate maternă și embrio-fetală constând în creșterea pierderilor postimplantare, embrioletalitate și decese fetale atunci când a fost administrat intravenos la o doză de 0,16 mg/kg/zi (aproximativ 0.06 ori mai mare decât Cmax la pacienți la doza recomandată la om). Scăderea greutății medii la naștere a fătului asociată cu întârzieri în osificarea scheletului a fost observată la doze ≥0,08 mg/kg. Cabazitaxel a traversat bariera placentei în termen de 24 de ore de la o singură administrare intravenoasă de 0,08 mg/kg la șobolani gestanți în ziua 17 de gestație. O doză de 0,08 mg/kg la șobolani a dus la o Cmax de aproximativ 0,02 ori mai mare decât cea observată la pacienți la doza recomandată la om. Administrarea cabazitaxelului nu a avut ca rezultat anomalii fetale la șobolani sau iepuri la niveluri de expunere semnificativ mai mici decât expunerile preconizate la om.

Lactație

Rezumat al riscurilor

JEVTANA nu este indicat pentru utilizare la pacienții de sex feminin. Nu există informații disponibile cu privire la prezența cabazitaxelului în laptele uman, la efectele medicamentului asupra sugarului alăptat sau la efectele medicamentului asupra producției de lapte. Cabazitaxelul sau metaboliții cabazitaxelului sunt excretați în laptele matern al șobolanilor care alăptează .

Date

Date la animale

Într-un studiu de excreție în lapte, radioactivitatea legată de cabazitaxel a fost detectată în stomacurile puilor care alăptează în decurs de 2 ore de la o singură administrare intravenoasă de cabazitaxel la șobolani care alăptează, la o doză de 0,08 mg/kg (aproximativ de 0,02 ori Cmax la pacienți la doza recomandată la om). Aceasta a fost detectabilă la 24 de ore după administrarea dozei. S-a calculat că aproximativ 1,5% din doza administrată mamei a fost administrată în laptele matern.

Femei și bărbați cu potențial reproductiv

Contracepție

Bărbați

Pe baza rezultatelor studiilor de reproducere la animale, sfătuiți pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de JEVTANA .

Infertilitate

Bărbați

În baza studiilor de toxicologie la animale, cabazitaxelul injectabil poate afecta fertilitatea umană la bărbații cu potențial reproductiv .

Utilizare pediatrică

Siguranța și eficacitatea JEVTANA la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.

JEVTANA a fost evaluat la 39 de pacienți pediatrici (cu vârste cuprinse între 3 și 18 ani) cărora li s-a administrat GCSF profilactic. Doza maximă tolerată (MTD) a fost de 30 mg/m2 pe cale intravenoasă timp de 1 oră în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile la pacienții pediatrici cu tumori solide, pe baza toxicității limitatoare de doză (DLT) de neutropenie febrilă. Nu au fost observate răspunsuri obiective la 11 pacienți cu gliom de grad înalt (HGG) refractar sau gliom pontin intrinsec difuz (DIPG). Un pacient a avut un răspuns parțial dintre cei 9 pacienți cu ependimom.

Reacții legate de perfuzie/hipersensibilitate au fost observate la 10 pacienți (26%). Trei pacienți au prezentat reacții adverse grave de reacție anafilactică. Incidența reacțiilor legate de perfuzie/hipersensibilitate a scăzut odată cu premedicația cu steroizi. Cele mai frecvente reacții adverse apărute în urma tratamentului au fost similare cu cele raportate la adulți.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale efectuate cu date de la 31 de pacienți pediatrici cu cancer (cu vârste cuprinse între 3 și 18 ani), valorile de eliminare pe suprafața corporală au fost comparabile cu cele de la adulți.

Utilizare în geriatrie

În studiul TROPIC, dintre cei 371 de pacienți cu cancer de prostată tratați cu JEVTANA la fiecare trei săptămâni plus prednison, 240 de pacienți (64,7%) aveau vârsta de 65 de ani și peste, în timp ce 70 de pacienți (18,9%) aveau vârsta de 75 de ani și peste. Nu au fost observate diferențe generale de eficacitate între pacienții cu vârsta ≥65 de ani și pacienții mai tineri. Pacienții vârstnici (≥65 de ani) pot fi mai susceptibili de a prezenta anumite reacții adverse. Incidența deceselor datorate altor cauze decât progresia bolii în decurs de 30 de zile de la ultima doză de cabazitaxel au fost mai mari la pacienții care aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult, comparativ cu pacienții mai tineri . Incidența neutropeniei de gradul 3-4 și a neutropeniei febrile a fost mai mare la pacienții care aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult în comparație cu pacienții mai tineri. Următoarele reacții adverse de gradul 1-4 au fost raportate la rate ≥5% mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mari în comparație cu pacienții mai tineri: oboseală (40% vs 30%), neutropenie (97% vs 89%), astenie (24% vs 15%), pirexie (15% vs 8%), amețeli (10% vs 5%), infecție a tractului urinar (10% vs 3%) și, respectiv, deshidratare (7% vs 2%).

În studiul PROSELICA, reacțiile adverse de gradul 1-4 raportate la rate cu cel puțin 5% mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai în vârstă, comparativ cu pacienții mai tineri, au fost diaree (43% vs 33%), oboseală (30% vs 19%), astenie (22% vs 13%), constipație (20% vs 13%), neutropenie clinică (13% vs 6%), neutropenie febrilă (11% vs 5%) și dispnee (10% vs 3%).

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu au fost observate diferențe semnificative în farmacocinetica cabazitaxelului între pacienții <65 ani (n=100) și cei mai în vârstă (n=70).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală care nu necesită hemodializă. Pacienții care prezintă insuficiență renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei CLCR <15 ml/min/1,73 m2), trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului.

Insuficiență hepatică

Cabazitaxel este metabolizat extensiv în ficat. Pacienților cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală >1 până la ≤1,5 × ULN sau AST >1,5 × ULN) trebuie să li se administreze JEVTANA în doză de 20 mg/m2. Administrarea cabazitaxelului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară trebuie efectuată cu prudență și cu o monitorizare atentă a siguranței . Doza maximă tolerată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală >1,5 până la ≤3,0 × ULN și AST = oricare) a fost de 15 mg/m2, cu toate acestea, eficacitatea la acest nivel de doză nu a fost cunoscută. JEVTANA este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală >3 × ULN) .