Intoxicația cu dietilen glicol

de Alicia Minns, MD

Introducere

Dietilen glicolul (DEG) este un lichid limpede, incolor, inodor, cu un gust dulce și este un solvent excelent pentru substanțe chimice și medicamente insolubile în apă. DEG este utilizat ca o componentă a mai multor produse diferite, inclusiv preparate antigel, produse cosmetice, lubrifianți, lichide de frână, decapanți pentru tapet, combustibil pentru încălzire/răcire și ca plastifiant. DEG a fost, de asemenea, înlocuit în mod necorespunzător în preparatele farmaceutice cu constituenți netoxici, ceea ce a dus la mai mult de o duzină de epidemii de intoxicații umane, cu rate de mortalitate ridicate. Semnul distinctiv al toxicității DEG este insuficiența renală acută și au fost raportate decese în ciuda tratamentului agresiv cu hemodializă.

Prezentare de caz

Un bărbat în vârstă de 55 de ani s-a prezentat la un departament local de urgență din Panama cu dureri abdominale, vărsături și diaree. El folosise un sirop de tuse prescris în zilele precedente pentru a trata o boală virală. A fost internat în spital pentru administrarea de lichide intravenoase și îngrijiri de susținere. La 24 de ore de la prezentarea inițială, pacientul a dezvoltat o acidoză metabolică cu deficit de anioni și o insuficiență renală anurică acută cu o creatinină serică de 11 mg/dL. A fost instituită hemodializa, însă funcția sa renală nu și-a revenit și, după o săptămână de spitalizare, a dezvoltat o slăbiciune flască a extremităților și o slăbiciune facială bilaterală. În ciuda dializei continue și a îngrijirii de susținere, pacientul a decedat la 12 zile de la prezentarea inițială. Analiza ulterioară a siropului de tuse a arătat că acesta conținea 8% DEG.

Întrebări

1. Care este prezentarea clinică tipică a intoxicației cu DEG?
2. Cum se tratează intoxicația cu DEG?

Epidemiologie

Majoritatea cazurilor documentate de intoxicație cu DEG au fost epidemii în care DEG a fost înlocuit în preparatele farmaceutice cu glicoli sau glicerine mai scumpe, dar netoxice. Acești diluanți siguri au metode de fabricație diferite, iar DEG nu este un produs secundar, prin urmare, simple erori de contaminare încrucișată nu pot explica înlocuirea DEG în produsele farmaceutice. Prima otrăvire în masă a fost dezastrul cu sulfanilamidă-Massengil din Statele Unite în 1937. DEG a fost utilizat ca solvent în elixirul de sulfanilamidă, un antibiotic. La scurt timp după ce a fost distribuit în Statele Unite, au apărut rapoarte de decese. Au fost peste 100 de decese, o treime fiind copii. Niciun test toxicologic nu fusese efectuat asupra ingredientelor sau a produsului finit înainte de comercializare. Această catastrofă a dus la adoptarea în 1948 a Federal Food, Drug and Cosmetic Act (Legea federală din 1948 privind alimentele, medicamentele și cosmeticele), care obligă producătorii de medicamente să demonstreze siguranța produsului înainte de comercializare.

S-au înregistrat ulterior o duzină de epidemii suplimentare care au implicat numeroase cazuri și multe decese, adesea în ciuda unui tratament agresiv. Cele mai multe dintre aceste epidemii au avut loc în țările în curs de dezvoltare cu acces limitat la asistență medicală, respectarea inadecvată a practicilor de fabricație sigure și, uneori, ceea ce pare a fi practici de fabricație a medicamentelor intenționat înșelătoare. DEG a apărut, de asemenea, în alte produse de consum decât medicamentele. S-a constatat că un vin austriac a fost falsificat cu DEG pentru a-i da un gust mai dulce, ceea ce a dus la cel puțin un caz de insuficiență renală. O pastă de dinți importată din China și vândută în mai multe țări, inclusiv în Statele Unite, a fost retrasă din cauza contaminării cu DEG. Nu au fost raportate îmbolnăviri grave din cauza pastei de dinți.

Patofiziologie

Există date limitate cu privire la DEG și majoritatea informațiilor provin din studii experimentale publicate. DEG este ușor de absorbit pe cale orală. Absorbția cutanată a fost raportată prin piele deteriorată care implică o suprafață mare. În 1985, 5 pacienți care erau tratați pentru arsuri în Spania au dezvoltat insuficiență renală și au murit din cauza unguentului topic contaminat cu sulfadiazină de argint. DEG este metabolizat în ficat prin aceeași cale dependentă de NAD ca și etanolul și alți alcooli toxici. DEG este oxidat la 2-hidroxietoxiacetaldehidă de către alcool dehidrogenază dependentă de NAD și apoi metabolizat în continuare la acid 2-hidroxietoxiacetic (HEAA) de către aldehidă dehidrogenază. DEG și metaboliții săi sunt excretați renal.

Mecanismele precise ale toxicității DEG nu sunt pe deplin cunoscute. Deoarece DEG constă din două molecule de etilenglicol legate între ele, s-a crezut inițial că metabolismul la etilenglicol era responsabil pentru toxicitate. Cu toate acestea, studiile au arătat că metabolizarea în cantități semnificative de etilenglicol nu are loc și că tipul de toxicitate renală observat cu DEG este diferit de cel observat cu etilenglicol. Alte studii au demonstrat că principalul metabolit al DEG, HEAA, este principalul contributor la toxicitate și este posibil să existe și alți metaboliți implicați.

Nu se cunoaște doza minimă necesară pentru a provoca toxicitate. Informațiile disponibile privind dozele se bazează pe analiza retrospectivă a intoxicațiilor în masă, în care pacienții au primit doze multiple pe perioade de timp diferite. Există o suprapunere considerabilă între dozele raportate non-fatale și dozele fatale. Estimările unei doze letale tipice la om sunt de aproximativ 1mg/kg, cu toate acestea, având în vedere incertitudinile privind dozele toxice, orice ingestie ar fi cel mai bine evaluată prin evaluare la o unitate de îngrijire a sănătății.

Prezentare clinică

Efectele clinice ale DEG pot fi împărțite în trei intervale. Prima fază implică de obicei efecte gastrointestinale, cum ar fi greață, vărsături, dureri abdominale și diaree. Pacienții pot fi în stare de ebrietate și a fost raportată o ușoară hipotensiune arterială. Pacienții pot avea un decalaj osmolal anormal și pot dezvolta o acidoză metabolică cu decalaj anionic. Debutul simptomelor se poate dezvolta la scurt timp după ingestie sau poate fi întârziat, în funcție de cantitatea ingerată și de co-ingestanți (cum ar fi etanolul). Ingestiile mici pot duce la rezolvarea simptomelor fără alte sechele.

Progresia la faza a doua are loc la 1-3 zile după expunere și depinde, de asemenea, de cantitatea ingerată. Semnul distinctiv al celei de-a doua faze este insuficiența renală acută. Dacă nu sunt tratați, pacienții pot muri în decurs de o săptămână de la debutul anuriei. În plus, se observă adesea o hepatotoxicitate ușoară până la moderată. Au fost raportate multiple alte efecte, inclusiv disritmii cardiace și pancreatită, care pot fi secundare acidozei metabolice și insuficienței renale.

Gradul de leziune renală prezice severitatea celei de-a treia faze a acestei intoxicații, care sunt complicațiile neurologice. Aceste efecte pot fi întârziate până la 1-2 săptămâni după ingerare. Au fost descrise sechele neurologice multiple și variate. Neuropatiile periferice sunt o apariție frecventă. Au fost raportate anomalii ale nervilor cranieni, inclusiv paralizii faciale bilaterale. A fost demonstrată denervarea generalizată a mușchilor membrelor; pacienții pot deveni cvadraparetici și lipsiți de reacție. Grosierul clinic în timpul acestei faze este imprevizibil, cu recuperare pe termen lung la unii pacienți și leziuni neurologice permanente cu deces la alții.

Diagnostic

Măsurarea concentrației serice de DEG este cel mai precis mijloc de diagnosticare a intoxicației, însă acest test nu este disponibil cu ușurință în majoritatea spitalelor. Prin urmare, diagnosticul de intoxicație cu DEG este adesea presupus pe baza istoricului pacientului, a prezentării clinice și a anomaliilor de laborator. În cazul în care nu există un istoric clar de ingestie, diagnosticul este dificil de pus. Ca și în cazul altor ingestii de alcool toxic, diferența osmolală poate fi un test de diagnosticare util. Cu toate acestea, absența unui gap osmolal crescut nu exclude intoxicația cu DEG, mai ales având în vedere că DEG are o greutate moleculară mare și contribuie mai puțin la un gap osmolal.

Pe măsură ce DEG este metabolizat în metaboliții săi toxici, un gap osmolal crescut va reveni la normal și va exista un gap anionic în creștere. Acidoza metabolică care se dezvoltă poate fi ușoară, sau severă, și este de obicei prezentă la 24 de ore după ingerare.

Atât decalajul osmolal cât și decalajul anionic sunt indicii diagnostice importante care susțin un diagnostic de DEG, dar absența acestor anomalii de laborator nu exclude diagnosticul de expunere la DEG. Un diagnostic prezumtiv de otrăvire cu DEG trebuie luat în considerare dacă este prezentă o acidoză metabolică cu anion gap ridicat sau un gap osmolal ridicat și există antecedente sau suspiciune de ingestie.

Tratament

Managementul în departamentul de urgență trebuie să se concentreze pe stabilizarea inițială, cu priorități acordate monitorizării și corectării stării acido-bazice, electroliților serici și echilibrului lichidian. Decontaminarea cu cărbune activat nu este recomandată, deoarece acesta are o afinitate de legare scăzută pentru alcooli în general. Deoarece metaboliții DEG sunt predominant responsabili de toxicitatea renală, se recomandă utilizarea antidoturilor pentru a reduce conversia în metaboliți toxici. Fomepizolul este agentul preferat de alegere. Regimul de dozare include o doză de încărcare de 15mg/kg diluată în 100mL de soluție salină normală sau 5% de dextroză în apă, administrată intravenos timp de 30 de minute; urmată de o doză de întreținere de 10mg/kg la fiecare 12 ore până când pacientul este asimptomatic și are un pH normal. În cazul în care pacientul face hemodializă, fomepizolul trebuie administrat la fiecare 4 ore în timpul dializei. Dacă fomepizolul nu este disponibil, se poate lua în considerare utilizarea etanolului, care trebuie administrat la o viteză de perfuzie care să vizeze o concentrație de etanol în sânge de 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L). Deoarece etanolul este, de asemenea, dializabil, ratele de perfuzie trebuie de obicei mărite de două până la trei ori pentru a menține concentrația serică țintă.

Există informații limitate cu privire la utilizarea hemodializei în urma intoxicației cu DEG. Cu toate acestea, ea este utilizată cu succes atât pentru toxicitatea cu metanol, cât și pentru toxicitatea cu etilenglicol și, pe baza proprietăților DEG, se preconizează că va fi utilă. Hemodializa ar trebui să fie luată în considerare în urma intoxicației, în special la pacienții mai critici care se prezintă târziu. Nu există un tratament disponibil pentru sechelele neurologice tardive. Ratele de mortalitate raportate în urma otrăvirii epidemice au fost ridicate, în ciuda unui management agresiv.

Discutarea întrebărilor de caz

1. Există trei faze ale otrăvirii cu DEG. Prima fază este caracterizată de simptome gastrointestinale, stare de ebrietate și dezvoltarea unei acidoze metabolice. A doua fază este caracterizată de insuficiență renală. În cea de-a treia fază, pacienții dezvoltă o varietate de complicații neurologice. Rata mortalității rămâne ridicată în ciuda terapiei agresive.
2. Tratamentul constă în 1) terapie de susținere 2) sau etanol pentru a bloca transformarea DEG în metaboliții săi toxici și 3) hemodializă pentru a elimina DEG și metaboliții, a corecta tulburările acido-bazice și a susține funcția renală.

.