Informații despre medicamentele de uz uman

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Fluconazolul este un inhibitor al sistemului citocromului P450, în special al izoformei CYP2C și, într-o măsură mai mică, al izoformei CYP3A. Administrarea concomitentă a fluconazolului cu unele alte medicamente metabolizate în principal de aceste izoforme P450 poate duce la modificarea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente care ar putea modifica efectele terapeutice și/sau profilul evenimentelor adverse. Există posibilitatea ca alte medicamente să afecteze metabolismul fluconazolului și ca fluconazolul să afecteze metabolismul altor medicamente. Studiile in vitro efectuate pe microsomi hepatici umani demonstrează că gradul de inhibare a izoformelor CYP3A este cel mai mic cu fluconazol, în comparație cu ketoconazol și itraconazol.
Au fost observate interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic sau potențial semnificative între fluconazol și următorii agenți: benzodiazepine cu acțiune scurtă, cisapridă, anticoagulante de tip cumarină, ciclosporină, hidroclorotiazidă, hipoglicemiante orale, fenitoină, rifampicină, rifabutină, tacrolimus și teofilină. Acestea sunt descrise mai detaliat mai jos. Interacțiunile medicamentoase descrise mai jos includ atât interacțiuni mediate prin efecte asupra metabolismului P450, cât și interacțiuni mediate prin alte mecanisme.

Efectele altor medicamente asupra fluconazolului.

Expunerea la fluconazol este semnificativ crescută prin administrarea concomitentă a următorului agent:

Hidroclorotiazidă.

Administrarea concomitentă pe cale orală a fluconazolului 100 mg și a hidroclorotiazidei 50 mg timp de zece zile la voluntari normali a determinat o creștere de 41% a Cmax și o creștere de 43% a ariei de sub curbă (ASC) a fluconazolului, comparativ cu fluconazolul administrat singur. În general, concentrațiile plasmatice ale fluconazolului au fost cu aproximativ 3,26 până la 6,52 micromoli/L mai mari în cazul administrării concomitente a diureticului. Aceste modificări pot fi atribuite unei reduceri nete medii de aproximativ 20% a clearance-ului renal al fluconazolului.

Expunerea la fluconazol este semnificativ diminuată prin administrarea concomitentă a următorului agent.

Rifampicină.

Administrarea unei doze orale unice de fluconazol 200 mg după administrarea cronică de rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC și un timp de înjumătățire cu 20% mai scurt al fluconazolului la voluntarii normali. În funcție de circumstanțele clinice, trebuie luată în considerare o creștere a dozei de fluconazol atunci când acesta este administrat împreună cu rifampicină.

Interacțiuni farmacocinetice minore sau fără interacțiuni farmacocinetice semnificative care nu necesită ajustarea dozei.

Medicamente gastrointestinale.

La voluntarii normali aflați la post, absorbția fluconazolului administrat pe cale orală nu pare să fie afectată de agenți care cresc pH-ul gastric. Administrarea unei doze unice de fluconazol 100 mg cu cimetidină 400 mg a determinat o reducere cu 13% a ASC și 21% a Cmax a fluconazolului. Administrarea unui antiacid care conține hidroxizi de aluminiu și magneziu imediat înainte de administrarea unei doze unice de fluconazol 100 mg nu a avut niciun efect asupra absorbției sau eliminării fluconazolului.

Efecte ale fluconazolului asupra altor medicamente.

Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimelor 2C9 și 2C19 ale citocromului P450 (CYP) și un inhibitor moderat al CYP3A4. În plus față de interacțiunile observate/documentate menționate mai jos, există riscul de creștere a concentrației plasmatice a altor compuși metabolizați de CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 administrați împreună cu fluconazol. Prin urmare, trebuie să se manifeste prudență la utilizarea acestor combinații, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului de înjumătățire lung al fluconazolului (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Alfentanil.

Într-un studiu s-a observat o reducere a clearance-ului și a volumului de distribuție, precum și o prelungire a t1/2 al alfentanilului în urma tratamentului concomitent cu fluconazol. Un posibil mecanism de acțiune este reprezentat de inhibarea de către fluconazol a CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amiodarona.

Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodarona poate avea ca rezultat inhibarea metabolismului amiodaronei. Utilizarea amiodaronei a fost asociată cu prelungirea QT. Administrarea concomitentă de fluconazol și amiodaronă este contraindicată, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg) (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Amitriptilină, nortriptilină.

Fluconazolul crește efectul amitriptilinei și nortriptilinei. 5-nortriptilina și/sau S-amitriptilina pot fi măsurate la inițierea tratamentului asociat și după o săptămână. Doza de amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.

Amfotericina B.

Administrarea concomitentă de fluconazol și amfotericină B la șoareci normali și imunodeprimați infectați a arătat următoarele rezultate: un mic efect antifungic aditiv în infecția sistemică cu C. albicans, nicio interacțiune în infecția intracraniană cu Cryptococcus neoformans, și antagonism al celor două medicamente în infecția sistemică cu A. fumigatus. Semnificația clinică a rezultatelor obținute în aceste două studii este necunoscută.

Utilizarea concomitentă a următorilor agenți cu fluconazol este contraindicată.

Astemizol.

Administrarea concomitentă de fluconazol cu astemizol poate scădea clearance-ul astemizolului. Concentrațiile plasmatice crescute de astemizol care rezultă pot duce la prelungirea QT și la apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Cisapridă.

Fluconazol 200 mg pe zi a crescut ASC și Cmax ale cisapridei (20 mg de patru ori pe zi) atât după o singură doză (ASC a crescut cu 101% și Cmax a crescut cu 91%), cât și după doze multiple (ASC a crescut cu 192% și Cmax a crescut cu 154%). S-a înregistrat o prelungire semnificativă a intervalului QTc. Au fost raportate evenimente cardiace, inclusiv torsade de pointes, la pacienții care au primit concomitent fluconazol și cisapridă. În cele mai multe dintre aceste cazuri, pacienții par să fi fost predispuși la aritmii sau au avut o boală de bază gravă. Administrarea concomitentă de cisapridă este contraindicată la pacienții care primesc fluconazol (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Terfenadină.

Din cauza apariției unor disritmii grave secundare prelungirii intervalului QTc la pacienții care primesc antifungice azolice împreună cu terfenadină, au fost efectuate studii de interacțiune. Un studiu privind o doză zilnică de fluconazol de 200 mg nu a reușit să demonstreze o prelungire a intervalului QTc. Un alt studiu al unei doze zilnice de fluconazol de 400 și 800 mg a demonstrat că fluconazolul administrat în doze de 400 mg pe zi sau mai mari crește semnificativ nivelurile plasmatice ale terfenadinei atunci când este administrat concomitent. Utilizarea combinată a fluconazolului în doze de 400 mg sau mai mari de terfenadină este contraindicată. Administrarea concomitentă de fluconazol la doze mai mici de 400 mg pe zi cu terfenadină trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Pimozidă.

Deși nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol cu pimozidă poate duce la inhibarea metabolismului pimozidei. Concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea QTc și la apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Quinidină.

Deși nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol cu chinidină poate duce la inhibarea metabolismului chinidinei. Utilizarea chinidinei a fost asociată cu prelungirea QT și apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și chinidină este contraindicată.

Nu poate fi recomandată utilizarea concomitentă a următoarelor alte medicamente.

Eritromicină.

Utilizarea concomitentă de fluconazol și eritromicină are potențialul de a crește riscul de cardiotoxicitate (prelungire a intervalului QT, torsade de pointes) și, în consecință, de moarte cardiacă subită. Administrarea concomitentă de fluconazol și eritromicină este contraindicată.

Anticoagulante.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol și anticoagulante indanedionice.

Interacțiunea fluconazolului cu următorii agenți poate duce la creșterea expunerii la aceste medicamente. Trebuie avută în vedere o monitorizare atentă și/sau ajustarea dozei.

Blocante ale canalelor de calciu.

Antagoniști ai canalelor de calciu cu anumite dihidropiridine (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil și felodipină) sunt metabolizați de CYP3A4. Fluconazolul are potențialul de a crește expunerea sistemică a antagoniștilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse.

Carbamazepină.

Antifungicele azolice pot crește concentrațiile plasmatice ale carbamazepinei. Fluconazolul inhibă metabolismul carbamazepinei și a fost observată o creștere a carbamazepinei serice de 30%. Deoarece concentrațiile plasmatice ridicate de carbamazepină și/sau carbamazepină-10,11-epoxi pot avea ca rezultat efecte adverse (de exemplu, amețeli, somnolență, ataxie, diplopie), doza de carbamazepină trebuie ajustată corespunzător și/sau concentrațiile plasmatice trebuie monitorizate atunci când se utilizează concomitent cu fluconazol.

Celecoxib.

În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) și celecoxib (200 mg), Cmax și ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% și, respectiv, 134%. Jumătate din doza de celecoxib poate fi necesară atunci când se asociază cu fluconazol.

Ciclosporină.

Fluconazolul crește semnificativ concentrația și ASC ale ciclosporinei. Această asociere poate fi utilizată prin reducerea dozei de ciclosporină în funcție de concentrația de ciclosporină.

Ciclofosfamidă.

Tratamentul combinat cu ciclofosfamidă și fluconazol determină creșterea bilirubinei serice și a creatininei serice. Combinația poate fi utilizată cu luarea în considerare sporită a riscului de creștere a bilirubinei serice și a creatininei serice.

Everolimus.

Deși nu a fost studiat in vivo sau in vitro, fluconazolul poate crește concentrațiile serice de everolimus prin inhibarea CYP3A4.

Fentanil.

A fost raportat un caz fatal de posibilă interacțiune fentanil fluconazol. Autorul a apreciat că pacientul a murit din cauza intoxicației cu fentanil. Mai mult, într-un studiu randomizat încrucișat cu doisprezece voluntari sănătoși s-a demonstrat că fluconazolul a întârziat semnificativ eliminarea fentanilului. Concentrația crescută de fentanil poate duce la depresie respiratorie.

Halofantrina.

Fluconazolul poate crește concentrația plasmatică a halofantrinei datorită unui efect inhibitor asupra CYP3A4. Utilizarea concomitentă a fluconazolului și a halofantrinei are potențialul de a crește riscul de cardiotoxicitate (prelungirea intervalului QT, torsade de pointes) și, în consecință, moarte cardiacă subită. Această asociere trebuie evitată.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

Riscul de miopatie și rabdomioliză crește atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizați prin CYP3A4, cum ar fi atorvastatina și simvastatina, sau prin CYP2C9, cum ar fi fluvastatina. Dacă este necesar un tratament concomitent, pacientul trebuie să fie observat pentru simptome de miopatie și rabdomioliză și trebuie monitorizată creatin-kinaza. Inhibitorii HMG-CoA reductazei trebuie întrerupți dacă se observă o creștere marcantă a creatin kinazei sau dacă se diagnostichează sau se suspectează miopatie/rabdomioliză.

Losartan.

Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului în metabolitul său activ (E-3174) care este responsabil pentru cea mai mare parte a antagonismului receptorilor de angiotensină II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Pacienților trebuie să li se monitorizeze continuu tensiunea arterială.

Metadonă.

Fluconazolul poate crește concentrația serică a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Cmax și ASC ale flurbiprofenului au fost crescute cu 23% și, respectiv, 81%, atunci când a fost administrat în asociere cu fluconazol, comparativ cu administrarea de flurbiprofen singur. În mod similar, Cmax și ASC ale izomerului farmacologic activ au fost crescute cu 15% și, respectiv, 82%, atunci când fluconazolul a fost coadministrat cu ibuprofen racemic (400 mg) comparativ cu administrarea ibuprofenului racemic singur.
Deși nu a fost studiat în mod specific, fluconazolul are potențialul de a crește expunerea sistemică a altor AINS care sunt metabolizate de CYP2C9 (de exemplu, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse și a toxicității legate de AINS. Poate fi necesară ajustarea dozei de AINS.

Agenți hipoglicemianți orali.

Efectele fluconazolului asupra farmacocineticii agenților hipoglicemianți orali sulfonilureici tolbutamidă, glipizidă și glibenclamidă au fost examinate în trei studii încrucișate controlate cu placebo la voluntari normali. Toți subiecții au primit sulfonilureea singură și după un tratament cu fluconazol 100 mg ca o singură doză orală zilnică timp de șapte zile. Administrarea fluconazolului a dus la creșteri semnificative ale Cmax și ASC ale sulfonilureei. Mai mulți subiecți din aceste trei studii au prezentat simptome compatibile cu hipoglicemia. În studiul cu glibenclamidă, mai mulți voluntari au necesitat tratament oral cu glucoză. Atunci când fluconazolul și sulfonilureele sunt administrate concomitent, concentrațiile de glucoză din sânge trebuie monitorizate cu atenție și doza de sulfoniluree trebuie ajustată corespunzător.

Fenitoină.

Fluconazolul inhibă metabolismul hepatic al fenitoinei. În cazul administrării concomitente, trebuie monitorizate nivelurile concentrației serice de fenitoină pentru a se evita toxicitatea fenitoinei.

Prednison.

A fost raportat un caz în care un pacient transplantat de ficat tratat cu prednison a dezvoltat o insuficiență acută a cortexului suprarenal atunci când a fost întrerupt un tratament de trei luni cu fluconazol. Întreruperea tratamentului cu fluconazol a cauzat, probabil, o activitate crescută a CYP3A4 care a dus la creșterea metabolismului prednisonului. Pacienții aflați în tratament pe termen lung cu fluconazol și prednison trebuie monitorizați cu atenție pentru insuficiența corticosuprarenalei la întreruperea tratamentului cu fluconazol.

Rifabutină.

Au fost raportate cazuri în care există o interacțiune atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu rifabutină, ceea ce duce la creșterea nivelurilor serice de rifabutină cu până la 80%. Au fost raportate cazuri de uveită la pacienții la care s-a administrat în mod concomitent fluconazol și rifabutină. Pacienții care primesc concomitent rifabutină și fluconazol trebuie monitorizați cu atenție.

Benzodiazepine cu acțiune scurtă.

Studiile efectuate la subiecți umani au raportat modificări ale farmacocineticii midazolamului și efecte clinice care depind de doză și de calea de administrare. Dozele unice de 150 mg de fluconazol au determinat creșteri modeste ale concentrațiilor de midazolam și efecte psihomotorii în urma administrării orale de 10 mg care pot să nu fie semnificative din punct de vedere clinic. La dozele utilizate pentru tratarea micozelor sistemice, fluconazolul a determinat creșteri substanțiale ale concentrațiilor de midazolam și ale efectelor psihomotorii în urma administrării orale de midazolam 7,5 mg, dar numai creșteri modeste care nu sunt susceptibile de a fi semnificative din punct de vedere clinic în urma perfuziei intravenoase de midazolam 0,05 mg/kg. Acest efect asupra midazolamului pare să fie mai pronunțat în urma administrării orale de fluconazol decât în cazul fluconazolului administrat intravenos. Au fost raportate cazuri de somnolență și tulburări de conștiență la pacienții care au luat fluconazol pentru micoze sistemice și triazolam. Cu toate acestea, în majoritatea acestor cazuri, pacienții prezentau boli subiacente grave și/sau terapii concomitente care ar fi putut contribui la evenimentele raportate și nu a fost stabilită o relație cu o interacțiune fluconazol-triazolam. Dacă este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienții tratați cu fluconazol, trebuie luată în considerare scăderea dozei de benzodiazepină, iar pacienții trebuie monitorizați în mod corespunzător. Fluconazolul crește ASC a triazolamului (doză unică) cu aproximativ 50% Cmax cu 20-32% și crește timpul de înjumătățire cu 25-50% datorită inhibării metabolismului triazolamului. Pot fi necesare ajustări ale dozei de triazolam.

Saquinavir.

Fluconazolul crește ASC a saquinavirului cu aproximativ 50%, crește Cmax cu aproximativ 55% și scade clearance-ul saquinavirului cu aproximativ 50% datorită inhibării metabolismului hepatic al saquinavirului de către CYP3A4 și inhibării glicoproteinei P. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sirolimus.

Fluconazolul crește concentrațiile plasmatice de sirolimus probabil prin inhibarea metabolismului sirolimusului prin CYP3A4 și P-glicoproteina P. Această asociere poate fi utilizată cu o ajustare a dozei de sirolimus în funcție de măsurătorile efectului/concentrației.

Sulfoniluree.

S-a demonstrat că fluconazolul prelungește timpul de înjumătățire serică a sulfonilureelor orale administrate concomitent (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) la voluntari sănătoși. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei și reducerea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree în timpul administrării concomitente.

Tacrolimus.

Fluconazolul poate crește concentrațiile serice ale tacrolimusului administrat pe cale orală de până la 5 ori datorită inhibării metabolismului tacrolimusului prin CYP3A4 în intestine. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative atunci când tacrolimusul este administrat intravenos. Nivelurile crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Doza de tacrolimus administrat pe cale orală trebuie redusă în funcție de concentrația de tacrolimus.

Teofilină.

Într-un studiu de interacțiune controlat cu placebo, administrarea de fluconazol 200 mg timp de 14 zile a determinat o scădere cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienții care primesc doze mari de teofilină sau care prezintă în alt mod un risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie să fie observați pentru semne de toxicitate a teofilinei în timpul tratamentului cu fluconazol și tratamentul trebuie modificat în mod corespunzător dacă apar semne de toxicitate.

Tofacitinib.

Expunerea tofacitinibului este crescută atunci când tofacitinibul este coadministrat cu medicamente care determină atât o inhibiție moderată a CYP3A4, cât și o inhibiție puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Poate fi necesară ajustarea dozei de tofacitinib.

Vinca alcaloizi.

Deși nu a fost studiat, fluconazolul poate crește nivelurile plasmatice ale vinca alcaloizilor (de exemplu, vincristină și vinblastină) și poate duce la neurotoxicitate, posibil datorită unui efect inhibitor al CYP3A4.

Vitamina A.

Pe baza unui raport de caz la un pacient care a primit un tratament combinat cu acid all-trans-retinoid (o formă acidă a vitaminei A) și fluconazol, au apărut efecte nedorite legate de SNC sub formă de pseudotumor cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere poate fi utilizată, dar trebuie avută în vedere incidența efectelor nedorite legate de SNC.

Voriconazol.

(inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4). Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol și fluconazol, indiferent de doză.

Warfarină.

O doză unică de warfarină 15 mg administrată la voluntari normali, după 14 zile de fluconazol 200 mg administrat pe cale orală, a determinat o creștere cu 12% a răspunsului la timpul de protrombină (aria de sub curba timpului de protrombină, curba timpului). Unul din 13 subiecți a prezentat o creștere de două ori a răspunsului timpului de protrombină. În experiența postcomercializare, ca și în cazul altor antifungice azolice, au fost raportate evenimente hemoragice (echimoze, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie și melaena) în asociere cu creșteri ale timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol concomitent cu warfarină. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol și anticoagulante de tip cumarină.

Zidovudină.

Fluconazolul crește Cmax și ASC cu 85% și respectiv 75% a zidovudinei, datorită scăderii clearance-ului zidovudinei orale cu aproximativ 45%. Timpul de înjumătățire al zidovudinei a fost, de asemenea, prelungit cu aproximativ 128% în urma tratamentului asociat cu fluconazol. Pacienții care primesc această combinație trebuie monitorizați pentru apariția efectelor adverse legate de zidovudină. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Interacțiuni farmacocinetice minore sau fără interacțiuni farmacocinetice semnificative care nu necesită ajustarea dozei.

Contraceptive orale.

Contraceptivele orale au fost administrate ca doză unică atât înainte cât și după administrarea orală de fluconazol 50 mg o dată pe zi timp de zece zile la zece femei sănătoase. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește ASC a etinilestradiolului sau levonorgestrelului după administrarea de fluconazol 50 mg. Creșterea medie a ASC a etinilestradiolului a fost de 6% (interval: -47 până la 108%), iar ASC a levonorgestrelului a crescut cu 17% (interval: -33 până la 141%).
Într-un al doilea studiu, 25 de femei normale au primit doze zilnice de fluconazol 200 mg sau placebo pentru două perioade de zece zile. Ciclurile de tratament au fost la distanță de o lună, toți subiecții primind fluconazol în timpul unui ciclu și placebo în timpul celuilalt. În ultima zi de tratament (ziua 10) a ambelor cicluri au fost administrate doze unice de un comprimat contraceptiv oral care conținea levonorgestrel și etinilestradiol. În urma administrării de fluconazol 200 mg, creșterea procentuală medie a ASC pentru levonorgestrel comparativ cu placebo a fost de 25% (interval: -12 până la 82%), iar creșterea procentuală medie pentru etinilestradiol comparativ cu placebo a fost de 38% (interval: -11 până la 101%). Ambele creșteri au fost diferite în mod semnificativ din punct de vedere statistic față de placebo.
Într-un al treilea studiu, 21 de femei sănătoase au primit doze săptămânale de fluconazol 300 mg și doze unice de etinilestradiol 35 micrograme și noretindronă 0,5 mg. ASC a etinilestradiolului a crescut cu 24% (interval: 3 până la 59%) și ASC a noretindronei a crescut cu 13% (interval: -5 până la 36%).
Dosarele multiple de fluconazol pot crește expunerea la nivelurile hormonale la femeile care iau contraceptive orale și este puțin probabil să ducă la scăderea eficacității contraceptivului oral.

Interacțiuni pe două căi. Interacțiuni farmacocinetice minore sau fără interacțiuni farmacocinetice semnificative care nu necesită ajustarea dozei.

Azitromicina.

Un studiu încrucișat în trei direcții, randomizat, cu etichetă deschisă, la 18 subiecți sănătoși, a evaluat efectul unei doze orale unice de azitromicină 1.200 mg asupra farmacocineticii unei doze orale unice de fluconazol 800 mg, precum și efectele fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Raportul estimat al ASC medie a fluconazolului coadministrat cu azitromicină față de fluconazolul administrat singur a fost de 101%. Raportul estimat al ASC medie a azitromicinei coadministrate cu fluconazol față de azitromicina administrată singură a fost de 107%. Raportul estimat al Cmax medie a fluconazolului coadministrat cu azitromicină față de fluconazol administrat singur a fost de 104%. Raportul estimat al Cmax medie a azitromicinei coadministrate cu fluconazol față de azitromicina administrată singură a fost de 82%. A se vedea tabelul 2.