HLA-DR

Gene din regiunea HLA-DR de clasă II

Cercetarea asupra genelor din regiunea HLA-DR de clasă II a fost recent revizuită. Există un dezechilibru de legătură puternic între HLA-DRB1∗1501 (care codifică HLA-DR2b), HLA-DRB5∗010101 (care codifică HLA-DR2a) și HLA-DQB1∗0702 (care codifică HLA-DQ6), ceea ce face ca atribuirea riscului genetic unui locus și unei alele individuale să fie foarte dificilă. Cu toate acestea, studii genetice puternice au sugerat că HLA-DRB1∗1501 este cel mai puternic determinant genetic al riscului de SM, în special la persoanele cu descendență nord-europeană . Această alelă a fost asociată cu un debut mai precoce al bolii și cu o evoluție mai severă a bolii, în special la femei . Într-o familie cu o penetranță constant ridicată pe parcursul a patru generații, studiile de legătură au identificat doar HLA-DRB1∗1501 ca fiind o alelă de susceptibilitate candidată . Alte alele HLA-DRB1 reprezintă o proporție modestă a riscului de SM în alte populații (odds ratio ∼1,7 până la 2,2). Interacțiunile epistatice complexe între alelele HLA-DRB1 modifică riscul de SM . De exemplu, moștenirea HLA-DRB1∗01 cu HLA-DRB1∗1501 reduce riscul relativ de SM la ≤1 (epistază negativă dominantă), în timp ce moștenirea HLA-DRB1∗08 cu HLA-DRB1∗1501 crește riscul relativ de SM la ≥6 (epistază sinergetică). Asocierea puternică dintre HLA-DRB1∗1501 și riscul de SM necesită un studiu atent al controlului expresiei genei HLA-DRB1∗1501 și al funcției proteinei HLA-DR2b în contextul proceselor fiziopatologice suspectate în boala SM.

Noi dovezi genetice și biologice sugerează că 1,25(OH)2D3 poate influența pozitiv expresia genei HLA-DRB1∗1501, anunțând o nouă paradigmă pentru interacțiunile genă-mediu în determinarea riscului de SM . O scanare a secvențelor de ADN în interiorul și în amonte de genele DRB1, DQA1 și DQB1 a evidențiat un potențial VDRE imediat 5′ față de situsul de pornire transcripțional DRB1∗1501. Această secvență, 5′-GGGTGGGGAGGGGTTTTCA-3′, a fost prezentă fără variație la 322 de indivizi homozigoți DRB1∗1501 și absentă la 98% dintre indivizii purtători ai alelelor DRB1∗04, DRB1∗07 și DRB1∗09 neasociate cu SM. Metodele biochimice au detectat legarea specifică a proteinei VDR la o oligonucleotidă cu această secvență. Mai mult, 1,25(OH)2D3 a crescut în mod modest (de 1,6 ori) expresia unei construcții genetice VDRE-reporter și a proteinei HLA-DR2b în celulele limfoblastoide B homozigote DRB1∗1501. Astfel, această secvență a funcționat ca un VDRE slab in vitro. Pentru comparație, cele două VDRE din promotorul genei Cyp24a1 au crescut de cinci ori expresia genei reporter ca răspuns la 1,25(OH)2D3 . Confirmarea potențialului VDRE va necesita dovezi că statusul de vitamina D3, 1,25(OH)2D3 și VDR influențează pozitiv expresia HLA-DR2b in vivo în țesuturile care exprimă moleculele MHC clasa II și care au relevanță pentru SM.

Un studiu de urmărire a identificat potențialele VDRE în gene suplimentare cu semnificație pentru bolile autoimune . Ocuparea VDR la nivel de genom, definită prin imunoprecipitare a cromatinei cu secvențiere masivă paralelă (ChIP-seq), a fost examinată în liniile celulare B limfoblastoide înainte și după tratamentul cu 1,25(OH)2D3. Ulterior, au fost utilizate microarrays pentru a măsura abundența transcriptelor și au fost selectate pentru un studiu ulterior regiunile cu grad ridicat de ocupare a VDR și răspunsurile transcripționale la tratamentul cu 1,25(OH)2D3. În cele din urmă, aceste regiuni de interes au fost încrucișate cu loci genomici de importanță pentru bolile autoimune, așa cum au fost definite prin studii de asociere la nivel de genom. Această analiză a evidențiat un număr de loci de gene autoimune care pot fi reglementate transcripțional de 1,25(OH)2D3 și VDR, de exemplu IRF8 de relevanță pentru SM și PTPN2 asociat cu boala Crohn și diabetul de tip 1.

Mecanismul (mecanismele) implicat(e) în riscul de SM asociat cu DRB1∗1501 și modul în care vitamina D ar putea modifica riscul, nu sunt cunoscute . Gena HLA-DRB1 codifică lanțul polipeptidic HLA-DR2b al moleculei hetero-dimerice MHC clasa II. Moleculele MHC clasa II prezintă limfocitelor T peptide derivate din proteinele gazdei (proprii) în timpul inducerii toleranței și prezintă limfocitelor T peptide derivate din proteine străine (non-proprii) în timpul unui răspuns imunitar . Mecanismele de inducere a toleranței au loc la interfața materno-fetală, în timusul embrionar și postnatal și în țesuturile limfoide periferice adulte. Mecanismele implicate în apărarea gazdei apar în toate țesuturile limfoide secundare. Deoarece vitamina D3 este un factor de protecție, iar 1,25(OH)2D3 a crescut expresia HLA-DRB1∗1501, întrebarea este cum ar putea contribui o expresie redusă a vitaminei D3 și a genei HLA-DRB1∗1501 la un proces patologic relevant pentru SM.

O singură posibilitate se referă la toleranța timică. În timpul timopoiezei, în timusul mamiferelor are loc o etapă complexă și critică pentru a elimina celulele T helper potențial patogene specifice proteinei proprii și pentru a dezvolta celule T reglatoare naturale T (Treg) potențial specifice proteinei proprii . O cantitate insuficientă de vitamina D3 și o expresie timică redusă a HLA-DRB1∗1501 ar putea duce la un eșec în eliminarea din repertoriul de celule T în curs de dezvoltare a acelor celule T CD4+ care recunosc peptidele neuronale prezentate de moleculele HLA-DR2. Alternativ, ar putea să nu permită dezvoltarea de Treg naturale cu o specificitate similară. Efectul lunii de naștere în SM este în concordanță cu acest model. Un exces de pacienți cu SM se nasc primăvara (nadirul aprovizionării cu vitamina D3) și mai puțini se nasc toamna (vârful aprovizionării cu vitamina D3), o asimetrie care este mai pronunțată la latitudini înalte și în rândul persoanelor cu alela HLA-DRB1∗1501 . Datele privind gemenii sunt, de asemenea, în concordanță cu acest model. În rândul gemenilor monozigoți, cea mai mare concordanță a bolii a fost observată în rândul celor cu ascendență scandinavă/celtică (frecvență ridicată a DRB1∗1501), o latitudine ridicată de reședință și un debut precoce al bolii . Discordanța bolii la gemenii monozigoți de sex feminin s-a corelat cu diferențele în ceea ce privește expunerea la soare în copilărie . Trei studii care leagă expunerea la soare în tinerețe cu un risc redus de SM sunt, de asemenea, în concordanță cu acest model . Unele date structurale TCR susțin, de asemenea, acest model. Analiza TCR-urilor Ob.1A12 și Ob.2F3 care au fost clonate din celulele T ale unui pacient cu SM au arătat caracteristici care ar fi de așteptat pentru TCR-urile care au scăpat de deleția timică . Aceste TCR au avut o topologie de legare marcant atipică la o peptidă de mielină prezentată de moleculele HLA-DRB1∗1501-codificate HLA-DR2. Aceștia erau orientați asimetric, intrau în contact doar cu N-terminalul peptidei de mielină și se legau cu o afinitate scăzută. În mod colectiv, aceste studii indică un factor de risc legat de latitudine și anotimp care interacționează cu HLA-DRB1∗1501 în timpul unui proces biologic care este mai pronunțat la tineri. Inducerea toleranței timice este o posibilitate, dar alte explicații sunt, de asemenea, în concordanță cu datele .

.