High-Dose versus Low-Dose Vitamin D Supplementation and Arterial Stiffness among Individuals with Prehypertension and Vitamin D Deficiency

Abstract

Introducere. Deficitul de vitamina D este asociat cu debutul și progresia hipertensiunii arteriale și a bolilor cardiovasculare (CVD). Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza riscului crescut de MCV mediat de deficitul de vitamina D rămân necunoscute. Am căutat să examinăm efectul diferențial al suplimentării cu doze mari versus doze mici de vitamina D asupra markerilor de rigiditate arterială în rândul a ~40 de adulți cu deficit de vitamina D cu prehipertensiune arterială. Metode. Participanții au fost randomizați la doze mari (4000 UI/d) versus doze mici (400 UI/d) de vitamina D3 pe cale orală timp de 6 luni. Tensiunea arterială (TA) ambulatorie de 24 de ore, viteza undei pulsului carotidian-femural și analizele undei pulsului au fost obținute la momentul inițial și după 6 luni de suplimentarea cu vitamina D. Rezultate. Nu au existat modificări ale TA în repaus sau ale vitezei undei pulsului peste 6 luni, indiferent de doza de vitamina D (toate ). Doza mare de vitamina D a scăzut indicele de creștere și presiunea cu 12,3 ± 5,3% () și, respectiv, 4,0 ± 1,5 mmHg (). Cu toate acestea, aceste scăderi ale rigidității arteriale nu au fost asociate cu creșteri ale serului de 25-hidroxivitamină D peste 6 mo (). Concluzie. Suplimentarea cu doze mari de vitamina D pare să scadă măsurile surogat ale rigidității arteriale, dar nu și indicii de viteză a undei pulsului central. Înregistrarea studiilor clinice. Acest studiu este înregistrat la www.clinicaltrials.gov (Identificator unic: NCT01240512).

1. Introducere

Deficiența de vitamina D este o problemă majoră de sănătate publică, afectând 33-58% din populația SUA . Statutul scăzut de vitamina D este asociat cu o multitudine de rezultate negative pentru sănătate, inclusiv sănătatea musculo-scheletală precară , declinul cognitiv și progresia și mortalitatea prin cancer . De cel mai recent interes este asocierea dintre deficitul de vitamina D și principalii factori de risc ai bolilor cardiovasculare (MCV), inclusiv hipertensiunea arterială . Într-adevăr, o meta-analiză a studiilor observaționale a arătat că scăderile de vitamina D cu 16 ng/dL conferă un risc cu 16% mai mare de hipertensiune arterială . Mecanismele care stau la baza riscului crescut de hipertensiune arterială mediat de deficitul de vitamina D nu sunt clare, dar pot fi legate de rigiditatea arterială, un predictor independent bine documentat al hipertensiunii arteriale incidente, al evenimentelor legate de boli cardiovasculare și al mortalității din toate cauzele. Este interesant faptul că receptorii de vitamina D sunt exprimați în tot sistemul cardiovascular, inclusiv în endoteliu și în celulele musculare netede vasculare . Prin urmare, este posibil ca modificările care stau la baza rigidității arteriale să explice parțial asociațiile raportate între statutul vitaminei D, tensiunea arterială (TA) și riscul de boli cardiovasculare.

Până în prezent, totuși, studiile clinice care au investigat relația dintre suplimentarea cu vitamina D, TA și/sau rigiditatea arterială au fost echivoce. De exemplu, unele studii au raportat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) cuprinse între ~5 și 13 mmHg , în timp ce altele nu au arătat niciun efect semnificativ . Aceste neconcordanțe ar putea fi atribuite eterogenității în ceea ce privește doza de vitamina D, starea inițială a TA, evaluarea TA, precum și durata și calitatea studiilor. În mod similar, puținele studii care au analizat vitamina D, PA și rigiditatea arterială au fost, de asemenea, neconcludente, arătând fie un efect benefic, fie o lipsă de efect. Având în vedere că astfel de studii de până acum au fost efectuate la persoane aflate sub tratament antihipertensiv și fără deficit de vitamina D, interpretarea clinică a acestor rezultate este discutabilă, deoarece efectele benefice ale vitaminei D asupra rezultatelor cardiovasculare pot fi observate independent sau în combinație cu modificări ale TA.

De aceea, scopul analizei actuale a fost de a examina influența suplimentării cu doze mari și/sau doze mici de vitamina D asupra TA, precum și asupra indicilor de rigiditate arterială. Am emis ipoteza că normalizarea vitaminei D ca urmare a suplimentării ar produce reduceri semnificative ale rigidității arteriale într-o manieră de răspuns la doză.

2. Metode

Studiul de față face parte dintr-un studiu clinic mai amplu, „Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension: The DAYLIGHT Trial”, ale cărui metode au fost publicate anterior în detaliu (NCT01240512) . DAYLIGHT este cel mai mare studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat și controlat, conceput pentru a examina influența vitaminei D asupra TA . Pe scurt, 534 de persoane ( ani) cu TA netratată, ridicată ( mmHg) și deficit de vitamina D ( ng/mL) au fost randomizate la 6 luni de tratament cu doze mici (400 UI/zi) sau doze mari (4000 UI/zi) de vitamina D. Criteriul principal de evaluare al DAYLIGHT a fost TA în 24 de ore, standardul de aur al evaluării TA . Indicele de masă corporală (IMC), anotimpul, expunerea la lumina soarelui, consumul de alcool și statutul de fumător au fost, de asemenea, colectate, deoarece acestea pot influența efectul vitaminei D asupra funcției vasculare și modificările BP față de valoarea inițială. Participanții au fost recrutați în patru locații: Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Cultural Wellness Center, Minneapolis, MN; Abbott Northwestern Hospital, Minneapolis, MN; și Hartford Hospital, Hartford, CT. Dintre cele patru locații, Hartford Hospital a fost singura locație care a evaluat rigiditatea arterială înainte și după 6 luni de suplimentarea cu vitamina D ca punct final secundar. Substudiul rezultat a fost efectuat la 41 de persoane cu caracteristici similare cu cele ale studiului clinic principal (tabelul 1).

2.1. Criterii de includere și excludere

Studiul principal a înrolat persoane (18 până la 50 de ani) cu TAS clinică >120 mmHg și nivel de 25-hidroxivitamină D ≤25 ng/mL la vizita de screening. Indivizii au fost excluși dacă SBP a fost mai mare de 160 mmHg și/sau dacă DBP a depășit 99 mmHg. Persoanele au fost, de asemenea, excluse dacă au utilizat orice medicament antihipertensiv sau suplimente de vitamina D (>400 UI/d) în ultimele 3 luni sau dacă au avut orice boală cardiovasculară cunoscută.

2.2. Suplimentarea cu vitamina D

Participanții au fost repartizați aleatoriu la doze zilnice unice fie de 400 UI/d, fie de 4000 UI/d de vitamina D orală (colecalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Canada).

2.3. Evaluarea tensiunii arteriale

Presiunea arterială clinică a fost evaluată la vizita de screening și la fiecare vizită la cabinet cu ajutorul unui monitor digital validat al tensiunii arteriale (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) și în conformitate cu standardele stabilite de American Heart Association (AHA) . Tensiunea arterială ambulatorie de 24 de ore a fost evaluată la momentul inițial și după 6 luni (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) cu un manșon de dimensiuni adecvate. S-au colectat modificările BP clinice, BP medie de 24 de ore și BP ambulatorie diurnă și nocturnă pentru a explora relația dintre statutul vitaminei D și modificarea BP clinice și de 24 de ore.

2.4. Evaluarea rigidității arteriale

Măsurarea parametrilor de rigiditate arterială a avut loc după o perioadă de repaus în decubit dorsal de 10 min cu ajutorul sistemului SphygmoCor CPV Central Blood Pressure/Pulse Wave Velocity System (Sydney, Australia). Formele undelor de puls ale arterei carotide stângi și ale arterei femurale stângi au fost înregistrate secvențial prin tonometrie cu aplanare pentru a determina viteza undelor de puls (PWV) centrală. Formele undelor de puls obținute pe o perioadă de 10 secunde la nivelul arterei radiale stângi au fost utilizate pentru a determina indicii de analiză a undelor de puls (PWA), raportul de viabilitate subendocardică (SEVR), presiunea de creștere (AP) și indicele de creștere (AIx). Măsurătorile PWV și PWA au fost efectuate la momentul inițial și după 6 luni de suplimentarea cu vitamina D.

2,5. Analiză statistică

Diferențele în caracteristicile inițiale între grupurile cu doze mici și cele cu doze mari de vitamina D au fost evaluate cu o analiză a varianței (ANOVA) cu o singură cale. ANOVA cu măsuri repetate în două direcții a fost utilizată pentru a determina diferențele datorate suplimentării cu vitamina D, timpului și interacțiunii acestora pentru măsurile de rigiditate arterială și TA. Regresia liniară a fost efectuată pentru a examina contribuția valorilor inițiale la modificările prezise ale rigidității arteriale, controlând vârsta și sexul. Datele sunt raportate ca medie ± eroarea standard a mediei (SEM). Toate analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul programului Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 19.0 pentru Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) cu considerate ca fiind semnificative din punct de vedere statistic.

3. Rezultate

Caracteristicile de bază ale subiecților pentru eșantionul total () sunt descrise în tabelul 1. Parametrii de bază nu au fost diferiți între grupuri, cu excepția faptului că subiecții din grupul cu doze mari au fost ușor mai în vârstă decât subiecții din grupul cu doze mici (tabelul 1; ). Modificările măsurilor de laborator de siguranță (de exemplu, calciu plasmatic, creatinină, fosfor și transaminaze) nu au fost diferite între brațele cu doze mari și cu doze mici de vitamina D la 6 luni.

3.1. Suplimentarea cu vitamina D

Nivelurile medii de 25-hidroxivitamină D la momentul inițial nu au fost diferite între grupuri (medie, ng/mL; ), cu 93% din eșantionul studiat <20 ng/mL, îndeplinind astfel criteriile de deficiență de vitamina D . Pe parcursul a 6 luni, subiecții care au primit suplimente de vitamina D în doze mici (400 UI) versus doze mari de vitamina D (4.000 UI) au crescut 25-hidroxivitamina D cu ng/mL și, respectiv, ng/mL (Figura 1; ). La sfârșitul studiului, proporțiile de indivizi cu 25-hidroxivitamina D <20 ng/mL au fost de 63% și 25% în grupurile cu doze mici și, respectiv, cu doze mari.

Figura 1

Nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D (±SD) înainte și după 6 luni de suplimentație cu doze mari versus doze mici.

3.2. SBP medie de 24 h la momentul inițial nu a fost diferită între grupuri (figura 2). În mod similar, DBP medie de 24 ore la momentul inițial nu a fost diferită între grupuri (figura 2). Pe parcursul a 6 luni, nu a existat nicio modificare a PA medie de 24 ore după suplimentarea cu doze mici sau mari de vitamina D (Figura 2; ), în concordanță cu rezultatele publicate în studiul principal. În mod similar, pe parcursul a 6 luni, nu au existat modificări ale tensiunii arteriale clinice, ale tensiunii arteriale ambulatorii diurne sau ale tensiunii arteriale ambulatorii nocturne ().

Figura 2

Tensiunea arterială ambulatorie medie pe 24 h înainte și după 6 luni de suplimentarea cu doze mari versus doze mici.

3.3. Indicii de rigiditate arterială

Linia de bază 25-hidroxivitamina D a fost asociată negativ cu PA, PS aortică și PP aortică și a avut tendința de a fi asociată cu PWV (tabelul 2) (). În rândul grupului cu doze mari, AIx a scăzut cu % (), în timp ce nu au existat îmbunătățiri similare ale AIx în rândul persoanelor din grupul cu doze mici (). Cu toate acestea, atunci când AIx a fost ajustat în funcție de ritmul cardiac (75 bpm; AIx-75), nu a existat niciun efect semnificativ în rândul indivizilor din grupurile cu doze mari și cu doze mici (ps > 0,177). În rândul indivizilor din grupul cu doze mari, PA a scăzut cu mmHg (Figura 3; ), în timp ce nu au existat îmbunătățiri similare ale PA în rândul indivizilor din grupul cu doze mici (). Scăderile AIx și PA nu au fost corelate cu niciun parametru al TA (adică, clinic sau media de 24 h), chiar și în rândul indivizilor din grupul cu doze mari (). Creșterile de 25-hidroxivitamină D serică nu au fost asociate cu reduceri ale AIx sau PA la 6 luni (). La 6 luni, nu au existat modificări față de valoarea inițială în niciunul dintre indicii obținuți din PWA (de ex, SEVR, SBP aortică, DBP și MAP) la indivizii din cadrul întregului eșantion, cu doze mari sau grupuri ().

Figura 3

Presiunea de augmentare (±SD) înainte și după 6 luni de suplimentarea cu doze mari de vitamina D.

4. Discuție

Scopul prezentului studiu a fost acela de a determina influența suplimentării cu doze mari și doze mici de vitamina D asupra markerilor de rigiditate arterială și a TA medie pe 24 ore. În cadrul eșantionului total, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește TA medie de 24 h pe parcursul a 6 luni, indiferent de grupul de vitamina D. Cu toate acestea, doza mare de vitamina D (4.000 UI/zi) a redus semnificativ AIx și PA pe parcursul a 6 luni de administrare a suplimentelor, fără a se observa îmbunătățiri similare în grupul cu doze mici. Aceste rezultate sugerează că efectul pleiotropic, benefic al vitaminei D asupra markerilor de rigiditate arterială poate fi dependent de doză și că inconsecvențele anterioare din literatura de specialitate cu privire la vitamina D și rezultatele MCV pot fi atribuite în parte unui efect de tratament diferențiat al dozei de vitamina D. Mai ales, aceste date infirmă ipoteza că rigiditatea arterială moderează TA la persoanele cu hipertensiune arterială și deficit de vitamina D, deoarece reducerile rigidității arteriale au fost observate independent de orice reduceri semnificative ale TA.

Studii observaționale au arătat anterior o corelație negativă între deficitul de vitamina D și indicii de rigiditate arterială (adică AIx, SEVR și PWV) . Cu toate acestea, puține studii intervenționale au fost concepute pentru a investiga concomitent influența suplimentării cu vitamina D asupra rigidității arteriale și a TA. Constatările noastre sunt în concordanță cu cele ale lui Al Mheid et al. care au observat îmbunătățiri similare ale rigidității arteriale și ale funcției endoteliale după normalizarea vitaminei D (≥30 ng/dL) la 42 de adulți sănătoși cu deficiență de vitamina D (<30 ng/dL), cu modificări corespunzătoare ale presiunii (presiune arterială medie, MAP: – mmHg) . McGreevy și colab. au observat, de asemenea, reduceri semnificative ale PWV mediană și AIx la 8 săptămâni după o singură injecție intramusculară de 100.000 UI de vitamina D la adulții în vârstă cu deficit de vitamina D (<20 ng/mL), cu o creștere corespunzătoare a SBP . În schimb, Ryu et al. au investigat influența a 2.000 UI/d față de placebo la 45 de pacienți cu diabet zaharat de tip II și deficiență de vitamina D (<20 ng/mL) și nu au constatat nicio influență a suplimentării cu vitamina D asupra rigidității arteriale sau a TA pe parcursul a 24 de săptămâni . Neconcordanțele din literatura de specialitate intervențională existentă, concepută pentru a investiga suplimentarea cu vitamina D asupra rigidității arteriale, se datorează probabil includerii pacienților cu comorbidități și utilizării medicamentelor concomitente despre care se știe că afectează rigiditatea arterială și TA (de exemplu, terapia antihipertensivă), precum și dozelor și duratei variabile a suplimentării cu vitamina D . Studiul de față a observat scăderi benefice ale AIx și PA după 6 luni de suplimentarea cu doze mari de vitamina D. Cu toate acestea, aceste scăderi au avut loc fără reduceri paralele ale TA, sugerând că hipertensiunea arterială în prezența deficitului de vitamina D nu este probabil să nu fie moderată de rigidizarea arterială.

Mecanismele prin care suplimentarea cu vitamina D poate reduce anumiți indici de rigiditate arterială implică probabil sistemul Renină-Angiotensină-Aldosteron (RAAS) . Activarea căilor RAS și creșterile ulterioare ale angiotensinei II (Ang II) vasoconstrictoare cresc rigiditatea arterială și tonusul vascular . Șoarecii knock-out ai receptorilor de vitamina D prezintă o creștere accentuată a expresiei reninei, a producției plasmatice de Ang II și a hipertensiunii arteriale , în timp ce, în niveluri adecvate, 25-hidroxivitamina D inhibă stimularea macrofagelor și suprimă proliferarea celulelor musculare netede vasculare indusă de endotelină , ambele modulează funcția celulelor endoteliale și rigiditatea arterială.

În studiul de față, suplimentarea cu doze mari, dar nu și cu doze mici, de vitamina D a scăzut indicii selectați de rigiditate arterială, dar fără a fi paralelă cu reducerile BP pe parcursul a 6 luni. Aceste rezultate indică faptul că rigidizarea arterială nu pare să modereze sau să influențeze în mod direct relația dintre hipertensiune și deficitul de vitamina D. Acest lucru poate fi atribuit faptului că hipertensiunea arterială este o patologie cu multiple fațete, deoarece îmbunătățirile semnificative ale rigidității arteriale după suplimentarea cu doze mari de vitamina D nu au părut să atenueze nici măcar parțial tensiunea arterială crescută. De remarcat, suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit unii (de exemplu, PA și AIx), dar nu toți indicii de rigiditate arterială. Nu este clar de ce anumiți indici ar putea răspunde la terapia cu vitamina D, în timp ce alții nu. McEniery et al. au raportat că markeri precum AIx răspund mai favorabil la intervențiile de tratament la persoanele cu vârsta <50 de ani, în timp ce persoanele cu vârsta >50 de ani înregistrează reduceri ale PWV . În consecință, s-a sugerat că, la persoanele cu vârsta <50 de ani, cum ar fi cele din studiul de față (vârsta medie: ani), AIx ar trebui să fie un marker mai relevant al rigidității arteriale, ceea ce face ca rezultatele noastre să fie mai intrigante din punct de vedere clinic . Cu toate acestea, se pare că nivelurile ridicate de suplimentarea cu vitamina D (adică de 6 ori mai mari decât doza dietetică recomandată) pot modula anumite căi implicate în rigidizarea arterială sistemică și justifică investigații suplimentare .

Există mai multe limitări ale prezentului substudiu. În primul rând, studiul de față constă într-o analiză post-hoc a studiului mai amplu DAYLIGHT și, prin urmare, nu a avut inițial puterea de a examina rigiditatea arterială ca rezultat major. În al doilea rând, ne-au lipsit măsurătorile cheie ale biomarkerilor care ar putea explica constatările noastre (de exemplu, Ang II și renina); prin urmare, mecanismele propuse sunt pur speculative. Mai mult decât atât, este posibil ca definiția studiului privind deficitul de vitamina D (≤25 ng/nL) să fi fost prea mare pentru a discerne un efect notabil al suplimentării cu vitamina D asupra modificărilor TA sau rigidității arteriale. Cu toate acestea, media serică de bază a eșantionului general de 25-dehidroxivitamină D a fost destul de scăzută ( ng/mL), 93% din eșantionul de studiu fiind <20 ng/mL. Chiar și în rândul persoanelor cu creșteri mari ale 25-hidroxivitaminei D în timpul suplimentării, nu a existat o tendință perceptibilă de răspuns la doză spre scăderea TA sau a rigidității arteriale. În cele din urmă, scăderile anumitor indici de rigiditate arterială nu au fost legate de creșterile nivelurilor serice de 25-dehidroxivitamină D; astfel, este posibil ca orice reduceri favorabile ale rigidității arteriale să nu fi fost legate de normalizarea vitaminei D. Cu toate acestea, lipsa de corelație nu este suficient de puternică pentru a exclude acest mecanism potențial, deoarece este posibil ca nivelurile serice măsurate de 25-dehidroxivitamină D să nu explice pe deplin orice acțiuni observabile ale vitaminei D în aval sau la nivel celular.

În ciuda câtorva limitări, studiul de față posedă câteva puncte forte demne de remarcat. Studiile anterioare care au examinat suplimentarea cu vitamina D au utilizat diferite doze și tipuri și cu evaluări mai puțin riguroase ale parametrilor MCV. Noi am redus variabilitatea rigidității arteriale și a răspunsului TA prin examinarea efectului a două doze zilnice de vitamina D (400 UI/zi versus 4.000 UI/zi) timp de 6 luni, cu evaluări foarte riguroase. Evaluările rigidității arteriale au fost efectuate de același cercetător pentru a reduce variabilitatea intertester. Evaluările BP au fost efectuate în conformitate cu orientările AHA în mediul clinic, precum și în condițiile vieții de zi cu zi, utilizând standardul de aur pentru evaluarea BP (adică ABPM de 24 de ore), din nou de către același cercetător. În cele din urmă, după cunoștințele noastre, studiul de față este cel mai mare studiu randomizat și controlat care investighează influența suplimentării cu doze mari versus doze mici de vitamina D asupra rigidității arteriale la persoanele cu deficit de vitamina D cu tensiune arterială crescută, dar netratată. Astfel, constatările noastre pot fi generalizabile cu încredere, deoarece populația noastră este reprezentativă pentru cohorte similare cărora li se poate prescrie un tratament cu vitamina D, dar care nu se califică neapărat pentru un tratament antihipertensiv în conformitate cu cele mai recente orientări .

Constatările noastre susțin un potențial beneficiu pentru sănătatea cardiovasculară al suplimentării cu doze mari de vitamina D asupra rigidității arteriale. Cu toate acestea, reducerile rigidității arteriale nu au dus la reduceri pozitive, corespunzătoare ale TA, sugerând că modificările rigidității arteriale cu suplimentarea cu vitamina D nu par să modereze sau să influențeze TA în această cohortă. Sunt necesare investigații suplimentare cu un studiu controlat randomizat conceput în mod intenționat pentru a determina influența suplimentării cu vitamina D asupra rigidității arteriale în rândul bărbaților și femeilor cu hipertensiune arterială pentru a confirma efectele pe care le-am observat. Eficacitatea suplimentării cu vitamina D ca intervenție monofarmacologică sau polifarmacologică pentru reducerea TA, a rigidității arteriale și/sau a riscului de boli cardiovasculare este intrigantă din punct de vedere clinic, deoarece este eficientă din punct de vedere al costurilor și bine tolerată și se poate dovedi benefică și pentru alte afecțiuni.

Conflict de interese

Dr. Thomas Wang primește sprijin pentru cercetare și alimente de consultant de la DiaSorin Inc. Dr. Paul D. Thompson este, de asemenea, consultant pentru Astra Zenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc. și Genomas și este membru al biroului de vorbitori pentru Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astra Zenica International și Glaxo Smith Kline. Dr. Beth Taylor a primit un onorariu de la Amgen Pharmaceutical pentru servicii de consultanță pentru comitetul de monitorizare a siguranței statinelor. Toți ceilalți autori nu au conflicte de interese.

Recunoștințe

Studiul a fost finanțat printr-un grant inițiat de cercetător de la DiaSorin Inc. Sprijinul suplimentar pentru teste a fost oferit de LabCorp Inc. DiaSorin Inc. nu a fost implicată în proiectarea sau desfășurarea studiului, în colectarea, gestionarea, analiza și interpretarea datelor sau în pregătirea lucrării pentru publicare.

.