Haploinsuficiența

Haploinsuficiența poate apărea în mai multe moduri. O mutație în genă poate să fi șters mesajul de producție. Una dintre cele două copii ale genei poate lipsi din cauza unei deleții. Mesajul sau proteina produsă de celulă poate fi instabilă sau degradată de celulă.

O genă haploinsuficientă este descrisă ca având nevoie ca ambele alele să fie funcționale pentru a exprima tipul sălbatic. Nu se poate descrie o mutație ca fiind haploinsuficientă; în schimb, se poate descrie o genă ca fiind haploinsuficientă dacă o mutație în acea genă cauzează o pierdere de funcție și dacă fenotipul de pierdere de funcție este moștenit într-o manieră recesivă în raport cu alela de tip sălbatic.

Alterarea dozării genei, care este cauzată de pierderea unei alele funcționale, se mai numește și insuficiență alelică. Un exemplu în acest sens este întâlnit în cazul sindromului Williams, o tulburare de neurodezvoltare cauzată de haploinsuficiența genelor de la 7q11.23. Haploinsuficiența este cauzată de variația numărului de copii (CNV) a 28 de gene, care a dus la o deleție de ~1,6 Mb. Aceste gene sensibile la dozare sunt vitale pentru limbajul uman și cogniția constructivă.

Un alt exemplu este haploinsuficiența transcriptazei inverse a telomerazei care duce la anticipare în diskeratoza congenitală autosomal dominantă. Este o afecțiune ereditară rară caracterizată prin manifestări cutanate anormale, care determină insuficiența măduvei osoase, fibroză pulmonară și o predispoziție crescută la cancer. O mutație nulă în motivul D al domeniului de transcriptază inversă al proteinei telomerazei, hTERT, conduce la acest fenotip. Astfel, dozarea telomerazei este importantă pentru menținerea proliferării țesuturilor.

Există o variație de haploinsuficiență pentru mutațiile din gena PRPF31, o cauză cunoscută a retinitei pigmentare autozomal dominante. Există două alele de tip sălbatic ale acestei gene – o alelă cu expresivitate ridicată și o alelă cu expresivitate scăzută. Atunci când gena mutantă este moștenită cu o alelă cu expresivitate ridicată, nu există un fenotip de boală. Cu toate acestea, dacă se moștenește o alelă mutantă și o alelă cu expresivitate scăzută, nivelurile reziduale ale proteinei scad sub nivelul necesar pentru o funcție normală și apare fenotipul bolii.

Variația numărului de copii (CNV) se referă la diferențele în numărul de copii ale unei anumite regiuni a genomului. Acest lucru duce la un număr prea mare sau prea mic de gene sensibile la dozare. Rearanjamentele genomice, adică delețiile sau duplicațiile, sunt cauzate de mecanismul recombinării omoloage non-alelice (NAHR). În cazul Sindromului Williams, microdeleția include gena ELN. Hemizigozitatea genei ELN este responsabilă de stenoza aortică supravalvulară, de obstrucția în fluxul de ieșire a sângelui din ventriculul stâng în inimă.