Gilteritinib

Identificare

Nume Gilteritinib Număr de accesoriu DB12141 Descriere

Gilteritinib, cunoscut și sub numele de ASP2215, este o moleculă mică care face parte din categoria inhibitorilor de tirozin kinază FLT3 care a prezentat o selectivitate și o potență mai mare în comparație cu alți agenți din acest grup.1 Este un derivat de pirazinecarboxamidă care a prezentat o selectivitate ridicată față de FLT3, prevenind mielosupresia determinată de c-Kit – observată la alte terapii.5 Gilteritinib a fost dezvoltat de Astellas Pharma și aprobat de FDA la 28 noiembrie 2018. Acest medicament a fost aprobat după ce a fost conceput ca medicament orfan cu un statut fast track și de revizuire prioritară.7

Tip Grupuri de molecule mici aprobate, Investigational Structure

3D

Download

Structuri similare

.

Structura pentru Gilteritinib (DB12141)

×

Închide

Media ponderală: 552,724
Monoizotopic: 552.35363637309 Formulă chimică C29H44N8O3 Sinonime

• Gilteritinib

Identificări externe

• ASP-2215
• ASP2215

Farmacologie

.

Indicații

Gilteritinib este indicat pentru tratamentul pacienților adulți care au leucemie mieloidă acută recurentă sau refractară cu o mutație FLT3 detectată de un FDA-.aprobată de FDA. Această indicație a fost extinsă pentru un diagnostic companion pentru a include utilizarea cu gilteritinib, cum ar fi testul LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay.7

Leucemia mieloidă acută este un cancer care afectează sângele și măduva osoasă cu o evoluție rapidă. Această afecțiune produce un număr scăzut de celule sanguine normale și nevoia continuă de transfuzii.8

Afecțiuni asociate

• Leucemie mieloidă acută recidivată sau refractară cu mutații activatoare FLT3

Contraindicații &Atenționări Blackbox

Farmacodinamică

În studiile preclinice, gilteritinib demonstrează o IC50 pentru receptorul de tip sălbatic de 5 nM, 0.7-1,8 nM pentru ITD-mutați și o inhibiție comparabilă cu alte terapii la TKD-mutați. De asemenea, datele au arătat o inhibiție determinată de gilteritinib a receptorului tirozin kinazei AXL, despre care se știe că modulează activitatea FLT3 în leucemia mieloidă acută.5 Un alt rezultat important in vivo a fost localizarea la niveluri ridicate în tumorile xenogramate, ceea ce indică o selectivitate ridicată.6

În studiile clinice de fază 1/2, s-a demonstrat că gilteritinibul a prezentat un răspuns complet compozit de 41%, o rată de răspuns global de 52%, o durată mediană de răspuns de 20 de săptămâni cu o supraviețuire globală mediană de 31 de săptămâni.1

În studiile clinice de fază III, gilteritinib a raportat o remisiune completă sau o remisiune completă cu recuperare hematologică parțială la 21% dintre pacienți.7

Mecanism de acțiune

Gilteritinib este un inhibitor selectiv puternic al ambelor mutații, duplicarea internă în tandem (ITD) și domeniul tirozin kinazei (TKD), ale receptorului FLT3.2 În aceeași notă, gilteritinib inhibă și tirozin kinazele AXL și ALK.3 FLT3 și AXL sunt molecule implicate în creșterea celulelor canceroase.4 Activitatea gilteritinibului permite o inhibare a fosforilării FLT3 și a țintelor sale din aval, cum ar fi STAT5, ERK și AKT.6

Interesul pentru tirosin-kinazele transmembranare FLT3 a fost suscitat atunci când studiile au raportat că aproximativ 30% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută prezentau o izoformă activată prin mutație.1 De asemenea, mutația ITD este asociată cu rezultate slabe ale pacienților, în timp ce mutația TKD produce un mecanism de rezistență la inhibitorii tirosin-kinazei FLT3, iar tirosin-kinaza AXL tinde să producă un mecanism de rezistență la chimioterapice.4

Absorbție

În studiile preclinice, concentrația plasmatică maximă a gilteritinibului a fost observată la 2 ore după administrarea orală și a fost urmată de o concentrație intratumorală maximă după 4-8 ore. Concentrația maximă, precum și ASC, au fost modificate corespunzător cu doza și au fost raportate ca fiind de 374 ng/ml și, respectiv, 6943 ng.h/ml.6 Nivelul plasmatic în stare de echilibru este atins în termen de 15 zile de la administrare, cu o bioacumulare de aproximativ 10 ori.9

În stare de repaus alimentar la om, se raportează că tmax este de 4-6 ore. Cmax și ASC au fost diminuate cu 26% și, respectiv, 10% prin co-ingestarea unei mese bogate în grăsimi, cu o întârziere a tmax de 2 ore.10

Volumul de distribuție

Volumul de distribuție aparent central și periferic estimat este de 1092 L și, respectiv, 1100 L. Această valoare indică o distribuție tisulară extinsă. 10

Legătura cu proteinele

Gilteritinib este raportat ca fiind puternic legat de proteinele plasmatice, reprezentând 94% din doză. Din acest raport, principala proteină legată este albumina serică. 10

Metabolism

Gilteritinib este metabolizat în principal în ficat prin activitatea CYP3A4. Metabolizarea sa este determinată de reacții de N-dealchilare și oxidare care formează metabolitul M17, M16 și M10. Din concentrația plasmatică, forma majoră este reprezentată de medicamentul neschimbat. 11

Treceți peste produsele de mai jos pentru a vizualiza partenerii de reacție

• Gilteritinib
  • Gilteritinib M10 + Gilteritinib M16
    • Gilteritinib M17

Calea de eliminare

Din doza administrată, gilteritinibul este excretat în principal în fecale, care reprezintă 64.5% din doza administrată, în timp ce 16,4% este recuperat în urină, fie ca medicament neschimbat, fie ca metaboliți ai acestuia. 11

Timpul de înjumătățire

Viața mediană de înjumătățire raportată a gilteritinibului a fost de aproximativ 45-159 ore.9

Clearance

Limbajul estimat al gilteritinibului este de 14,85 L/h.10

Efecte adverse

Toxicitate

Gilteritinib nu este raportat ca fiind mutagena în testele de mutageneză bacteriană și nici clastogenă în testele de testare a aberațiilor în celulele pulmonare de hamster chinezesc. Cu toate acestea, a avut rezultate pozitive în ceea ce privește inducerea de micronuclee în măduva osoasă de șoarece și în ceea ce privește degenerarea și necroza celulelor germinale și formarea de celule gigante spermatice în testicule, precum și necroza monocelulară a epiteliilor canalului epididimar.Etichetă

Organisme afectate

• Oameni

Căi nu sunt disponibile Efecte farmacogenomice/ADR-uri nu sunt disponibile

Interacțiuni

Interacțiuni medicamentoase

• Aprobat
• Aprobat veterinar
• Nutraceutic
• Ilicit
• Retrasmis
• Investigativ
• Investigativ

.

• Experimentale
• Toate drogurile

Droguri	Interacțiune
Integrarea drogurilor-medicament interacțiuni în software-ul dumneavoastră
Abaloparatidă	Eficacitatea terapeutică a Abaloparatidei poate fi diminuată atunci când este utilizată în asociere cu Gilteritinib.
Abametapir	Concentrația serică a Gilteritinibului poate fi crescută atunci când acesta este combinat cu Abametapir.
Abatacept	Metabolismul Gilteritinibului poate fi crescut atunci când este combinat cu Abatacept.
Abemaciclib	Excreția Abemaciclibului poate fi diminuată atunci când este combinat cu Gilteritinib.
Abirateron	Metabolismul Gilteritinibului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Abirateron.
Acalabrutinib	Metabolismul Gilteritinibului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Acalabrutinib.
Acebutolol	Riscul sau severitatea prelungirii QTc poate fi crescută atunci când Acebutololul este combinat cu Gilteritinib.
Acenocumarol	Metabolismul Acenocumarolului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Gilteritinib.
Acetaminofen	Metabolismul Gilteritinibului poate fi crescut atunci când este combinat cu Acetaminofen.
Acetazolamida	Metabolismul Gilteritinibului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Acetazolamida.

Îmbunătățiți rezultatele pentru pacienți

Construiți instrumente eficiente de sprijinire a deciziilor cu cel mai cuprinzător verificator de interacțiuni medicamentoase din industrie.

Aflați mai multe

Interacțiuni alimentare

• Evitați produsele pe bază de grapefruit. Grapefruitul inhibă metabolismul CYP3A, ceea ce poate crește concentrația serică a gilteritinibului.
• Evitați sunătoarea. Această plantă induce CYP3A4 și p-glicoproteina, ceea ce poate reduce concentrația serică a gilteritinibului.
• Se administrează la aceeași oră în fiecare zi.
• Se administrează cu sau fără alimente.

Produse

Ingrediente produse

Brand Name Prescription Products

Name	Dosage	Strength	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regiune	Imagine
Xospata	Tablet	40 mg/1	Oral	Astellas Pharma US, Inc.	2018-11-29	Nu se aplică	SUA
Xospata	Tablet	40 mg	Oral	Astellas Pharma Inc	20- 20-02-03	Nu se aplică	Canada
Xospata	Tablet, filmat	40 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2021-01-12	Nu se aplică	EU

Categorii

Coduri ATC L01XE54 – Gilteritinib

• L01XE – Inhibitori de proteinkinază
• L01X – ALȚI AGENȚI ANTINEOPLAZICI

.

• L01 – AGENȚI ANTINEOPLAZICI
• L – AGENȚI ANTINEOPLAZICI ȘI IMUNOMODULATORI

Categorii de medicamente Taxonomie chimicăFurnizată de Classyfire Descriere Acest compus aparține clasei de compuși organici cunoscuți sub numele de fenilpiperidine. Aceștia sunt compuși care conțin un schelet de fenilpiperidină, care constă într-o piperidină legată de o grupare fenil. Regnul Compuși organici Superclasa Compuși organoheterociclici Clasa Piperidine Subclasa Fenilpiperidine Părinte direct Fenilpiperidine Părinți alternativi Pirazinecarboxamide / Eteri aminofenilici / Metoxianiline / 2-heteroaril carboxamide / Compuși fenoxi / Anizoli / Metoxibenzeni / Dialchilarilamine / Eteri alchil-arilici / Alchilarilamine secundare / Aminopiperidine / Aminopirazine / N-metilpiperazine / Oxani / Imidolactame / Amide vinilogazoase / Compuși heteroaromatici / Trialchilamine / Amide primare ale acizilor carboxilici / Aminoacizi și derivați / Eteri dialchilici / Compuși azacilici / Compuși oxacilici / Oxizi organici / Derivați de hidrocarburi arată încă 15 Substituenți 1,4-diazinan / 2-heteroaril carboxamidă / 4-aminopiperidină / Eter alchil-arilic / Amină / Aminoacid sau derivați / Eter aminofenilic / Aminopirazină / Anilină sau aniline substituite / Anisol / Compus heteromonociclic aromatic / Azacil / Benzenoid / Grupa carboxamidă / Derivat al acidului carboxilic / Eter dialchilic / Dialchilarilamină / Eter / Compus heteroaromatic / Derivat de hidrocarbură / Imidolactam / Metoxianilină / Metoxibenzen / Fracțiune benzenică monociclică / N-alchilpiperazină / N-metilpiperazină / Compus organic de azot / Oxid organic / Compus organic de oxigen / Compus organonitrogen / Compus organooxigenat / Oxaciclu / Oxan / Eter de fenol / Compus fenoxi / Fenilpiperidină / Piperazină / Amidă primară de acid carboxilic / Pirazină / Acid pirazincarboxilic sau derivați / Pirazinecarboxamidă / Amină alifatică/aromatică secundară / Amină secundară / Amină alifatică terțiară / Amină terțiară / Amidă vinilogică arată 36 mai mult Cadrul molecular Compuși heteromonociclici aromatici Descriptori externi Nu este disponibil

Identificatori chimici

UNII 66D92MGC8M Număr CAS 1254053-43-4 InChI Key GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N InChI

Denumire IUPAC

SMILES

Referințe generale

1. Stone RM: Ce inhibitor FLT3 este cel mai promițător? Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Dec;31(4):401-404. doi: 10.1016/j.beha.2018.09.008. Epub 2018 Sep 20.
2. Fathi AT, Chen YB: Rolul inhibitorilor FLT3 în tratamentul leucemiei mieloide acute cu mutație FLT3. Eur J Haematol. 2017 Apr;98(4):330-336. doi: 10.1111/ejh.12841. Epub 2017 Jan 19.
3. Antar A, Otrock ZK, El-Cheikh J, Kharfan-Dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: Inhibarea FLT3 în LMA: un accent pe sorafenib. Transplant de măduvă osoasă. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. Epub 2016 Oct 24.
4. Thom C: Date preliminare privind ASP2215: tolerabilitate și eficacitate la pacienții cu leucemie mieloidă acută. Future Oncol. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. Epub 2015 Aug 17.
5. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen B, Small D, Levis M: Studii preclinice de gilteritinib, un inhibitor FLT3 de nouă generație. Sânge. 2017 Jan 12;129(2):257-260. doi: 10.1182/blood-2016-10-745133. Epub 2016 Dec 1.
6. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: Gilteritinib, un inhibitor FLT3/AXL, prezintă activitate antileucemică în modele de șoareci de leucemie mieloidă acută cu mutație FLT3. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-565. doi: 10.1007/s10637-017-0470-z. Epub 2017 May 17.
7. Știri FDA
8. NIH
9. Societatea Americană de Oncologie Clinică
10. Studii clinice
11. Studii clinice
12. Studii clinice

Legături externe PubChem Compus 49803313 PubChem Substanța 347828438 ChemSpider 32055842 BindingDB 144315 RxNav 2105806 ChEBI 145372 ChEMBL CHEMBL3301622 ZINC ZINC000113476229 PDBe Ligand C6F Wikipedia AXL_receptor_tyrosine_kinase Coduri AHFS

• 10:00.00 – Agenți antineoplazici

Înscrieri în PDB 6jqr / 7ab1

Studii clinice

Studii clinice

.

.

Farmacoeconomie

Producători

Ambalatori

Forme farmaceutice

.

Prețuri nedisponibile Brevete

Numărul brevetului	Pediatric Prelungire	Aprobat	Expiră (estimat)	Regie
US9487491	Nu	2016-11-08	2030-07-28	US
US8969336	Nu	2015-03-03	2031-01-27	US
US10786500	Nu	2016-07-01	2036-07-.01	SUA

Proprietăți

Proprietăți experimentale ale stării solide

.

. Proprietăți prezise

.

.

Predicted ADMET Features Not Available

Spectra

Mass Spec (NIST) Not Available

Spectra

Mass Spec (NIST) Not Available Spectre

Componente:

Enzime

×

Îmbunătățiți rezultatele pacienților

Creați instrumente eficiente de sprijinire a deciziilor cu cel mai cuprinzător verificator de interacțiuni medicament-medicament din industrie.

Aflați mai multe

Medicament creat la 20 octombrie 2016 21:26 / Actualizat la 23 martie 2021 14:28

.