Gardasil 9 suspensie injectabilă

Grupa farmacoterapeutică: Vaccinuri, Vaccinuri împotriva papilomavirusului, cod ATC: J07BM03

Mecanism de acțiune

Gardasil 9 este un vaccin adjuvant neinfecțios recombinant 9-valent. Acesta este preparat din particule de tip virus (VLP) înalt purificate ale proteinei majore de capsidă L1 de la aceleași patru tipuri de HPV (6, 11, 16, 18) din vaccinul qHPV și de la alte 5 tipuri de HPV (31, 33, 45, 52, 58). Acesta utilizează același adjuvant de sulfat de hidroxifosfat de aluminiu amorf ca și vaccinul qHPV. VLP-urile nu pot infecta celulele, nu se pot reproduce și nu pot provoca boli. Se consideră că eficacitatea vaccinurilor L1 VLP este mediată de dezvoltarea unui răspuns imun umoral. Genotipurile pentru vaccinul format din tipurile de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 vor fi denumite tipuri de HPV vaccinale.

Pe baza studiilor epidemiologice, se anticipează că Gardasil 9 protejează împotriva tipurilor de HPV care provoacă aproximativ: 90% din cancerele de col uterin, peste 95% din adenocarcinomul in situ (AIS), 75-85% din neoplaziile intraepiteliale cervicale de grad înalt (CIN 2/3), 85-90% din cancerele vulvare legate de HPV, 90-95% din neoplaziile intraepiteliale vulvare de grad înalt (VIN 2/3) legate de HPV, 80-85% din cancerele vaginale legate de HPV, 75-85% din neoplaziile intraepiteliale vaginale de grad înalt legate de HPV (VaIN 2/3), 90-95% din cancerele anale legate de HPV, 85-90% din neoplaziile intraepiteliale anale de grad înalt legate de HPV (AIN 2/3) și 90% din verucile genitale.

Indicarea Gardasil 9 se bazează pe:

– demonstrarea eficacității vaccinului qHPV pentru prevenirea infecției persistente și a bolii legate de tipurile 6, 11, 16 și 18 de HPV la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 45 de ani și la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani.

– demonstrarea imunogenității non-inferioare între Gardasil 9 și vaccinul qHPV pentru tipurile 6, 11, 16 și 18 de HPV la fete cu vârste cuprinse între 9 și 15 ani, femei și bărbați cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani; se poate deduce că eficacitatea pentru Gardasil 9 împotriva infecției persistente și a bolii legate de tipurile 6, 11, 16 sau 18 de HPV este comparabilă cu cea a vaccinului qHPV.

– demonstrarea eficacității împotriva infecției persistente și a bolii legate de tipurile de HPV 31, 33, 45, 52 și 58 la fetele și femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani și

– demonstrarea imunogenității non-inferioare împotriva tipurilor de HPV Gardasil 9 la băieții și fetele cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani, la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani și la femeile cu vârsta cuprinsă între 27 și 45 de ani, comparativ cu fetele și femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani.

Studii clinice pentru Gardasil 9

Eficacitatea și/sau imunogenitatea Gardasil 9 au fost evaluate în zece studii clinice. Studiile clinice de evaluare a eficacității Gardasil 9 față de placebo nu au fost acceptabile deoarece vaccinarea anti-HPV este recomandată și implementată în multe țări pentru protecția împotriva infecției și bolii HPV.

De aceea, studiul clinic pivot (Protocolul 001) a evaluat eficacitatea Gardasil 9 folosind vaccinul qHPV ca și comparator.

Eficacitatea împotriva tipurilor 6, 11, 16 și 18 de HPV a fost evaluată în primul rând cu ajutorul unei strategii de tranziție care a demonstrat o imunogenitate comparabilă (măsurată prin Titrul mediu geometric ) a Gardasil 9 în comparație cu vaccinul qHPV (Protocolul 001, GDS01C/Protocolul 009 și GDS07C/Protocolul 020).

În studiul pivotal Protocol 001, eficacitatea Gardasil 9 împotriva tipurilor 31, 33, 45, 52 și 58 de HPV a fost evaluată în comparație cu vaccinul qHPV la femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani (N=14.204: 7.099 care au primit Gardasil 9; 7.105 care au primit vaccin qHPV).

Protocolul 002 a evaluat imunogenitatea Gardasil 9 la fete și băieți cu vârste cuprinse între 9 și 15 ani și la femei cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani (N=3.066: 1.932 fete; 666 băieți; și 468 femei care au primit Gardasil 9).

Protocolul 003 a evaluat imunogenitatea Gardasil 9 la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani și la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani (N=2.515:1.103 bărbați heterosexuali; 313 bărbați care fac sex cu bărbați; și 1.099 femei care primesc Gardasil 9).

Protocolul 004 a evaluat imunogenitatea Gardasil 9 la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 45 de ani (N=1.210: 640 de femei cu vârsta cuprinsă între 27 și 45 de ani și 570 de femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani).

Protocoalele 005 și 007 au evaluat Gardasil 9 administrat concomitent cu vaccinurile recomandate de rutină la fete și băieți cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani (N=2.295).

Protocolul 006 a evaluat administrarea Gardasil 9 la fete și femei cu vârsta cuprinsă între 12 și 26 de ani vaccinate anterior cu vaccin qHPV (N=921; 615 care au primit Gardasil 9 și 306 care au primit placebo).

GDS01C/Protocolul 009 a evaluat imunogenitatea Gardasil 9 la fete cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani (N=600; 300 care au primit Gardasil 9 și 300 care au primit vaccin qHPV).

GDS07C/Protocolul 020 a evaluat imunogenitatea Gardasil 9 la bărbații cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani (N=500; 249 care au primit Gardasil 9 și 251 care au primit vaccin qHPV).

Protocolul 010 a evaluat imunogenitatea a 2 doze de Gardasil 9 la fete și băieți cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani și a 3 doze de Gardasil 9 la fete cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani și femei cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani (N=1.518; 753 fete; 451 băieți și 314 femei).

Studii care susțin eficacitatea Gardasil 9 împotriva tipurilor 6, 11, 16, 18 de HPV

Eficacitatea vaccinului qHPV împotriva tipurilor 6, 11, 16, 18 de HPV

Eficacitatea și eficacitatea pe termen lung a vaccinului qHPV împotriva punctelor finale de boală legate de HPV 6, 11, 16 și 18 au fost demonstrate în studiile clinice în populația PPE (Per Protocol Efficacy). Populația PPE a fost formată din persoane care au primit toate cele 3 vaccinări cu vaccin qHPV în studiul de bază în termen de 1 an de la înrolare, fără abateri majore de la protocolul de studiu, au fost seronegative la tipul (tipurile) HPV relevant(e) (tipurile 6, 11, 16 și 18) înainte de doza 1 și, în rândul subiecților cu vârsta de 16 ani și mai mult la înrolarea în studiul de bază, PCR negativ la tipul (tipurile) HPV relevant(e) înainte de doza 1 până la o lună după doza 3 (luna 7).

La femeile cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani (N=20 541) eficacitatea împotriva bolilor CIN2/3, AIS sau a cancerului de col uterin legate de HPV 16 și 18 a fost de 98,2 % (IC 95%: 93,5, 99,8) pe baza urmăririi până la 4 ani (mediana 3,6 ani); eficacitatea împotriva bolilor legate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 96,0 % (IC 95%: 92,3, 98.2) pentru CIN sau AIS, 100% (IC 95%: 67,2, 100) pentru VIN2/3, 100% (IC 95%: 55,4, 100) pentru VaIN2/3 și 99,0% (IC 95%: 96,2, 99,9) pentru verucile genitale.

La femeile cu vârste cuprinse între 24 și 45 de ani (N=3.817), eficacitatea împotriva infecției persistente legate de HPV 6, 11, 16 și 18, a verucilor genitale, a leziunilor vulvare și vaginale, a CIN de orice grad, a AIS și a cancerelor de col uterin a fost de 88,7% (IC 95%: 78,1, 94,8).

La bărbații cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani (N=4.055) eficacitatea împotriva bolilor legate de HPV 6, 11, 16 sau 18 a fost de 74,9% (IC 95%: 8,8, 95,4) pentru AIN 2/3 (durata mediană de urmărire de 2.15 ani), 100,0% (IC 95%: -52,1, 100) pentru neoplazia intraepitelială peniană/perineală/perianală (PIN) 1/2/3 și 89,3% (IC 95%: 65,3, 97,9) pentru verucile genitale (durata mediană de urmărire de 4 ani).

În studiul de extensie pe termen lung al registrului pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 23 de ani (n = 2.121), nu au fost observate cazuri de CIN de grad înalt până la aproximativ 14 ani. În acest studiu, s-a demonstrat statistic o protecție durabilă până la aproximativ 12 ani.

În extensiile pe termen lung ale studiilor clinice, nu au fost observate cazuri de neoplazie intraepitelială de grad înalt și nici cazuri de veruci genitale:

– până la 10,7 ani la fete (n = 369) și 10,6 ani la băieți (n = 326), cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani la momentul vaccinării (urmărire mediană de 10.0 ani și, respectiv, 9,9 ani);

– până la 11,5 ani la bărbați (n=917), cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani la momentul vaccinării (urmărire mediană de 9,5 ani); și până la 10,1 ani la femei (n = 685), cu vârsta cuprinsă între 24 și 45 de ani la momentul vaccinării (urmărire mediană de 8,7 ani).

Ponderea imunogenității de la vaccinul qHPV la Gardasil 9 pentru tipurile 6, 11, 16, 18 de HPV

Compararea Gardasil 9 cu vaccinul qHPV în ceea ce privește tipurile 6, 11, 16 și 18 de HPV a fost realizată pe o populație de femei cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani din Protocolul 001, fete cu vârste cuprinse între 9 și 15 ani din GDS01C/Protocolul 009 și bărbați cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani din GDS07C/Protocolul 020.

La luna 7 s-a efectuat o analiză statistică de non-inferioritate comparând cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 și anti-HPV 18 GMT între persoanele cărora li s-a administrat Gardasil 9 și persoanele cărora li s-a administrat Gardasil. Răspunsurile imune, măsurate prin GMT, pentru Gardasil 9 au fost non-inferioare răspunsurilor imune pentru Gardasil (Tabelul 3). În studiile clinice, 98,2 % până la 100 % dintre cei care au primit Gardasil 9 au devenit seropozitivi pentru anticorpi împotriva tuturor celor 9 tipuri de vaccin până în luna 7 în toate grupurile testate. În Protocolul 001, GMT-urile pentru HPV-6, -11, -16 și -18 au fost comparabile la subiecții care au primit vaccin qHPV sau Gardasil 9 timp de cel puțin 3,5 ani.

Tabelul 3: Comparația răspunsurilor imune (pe baza cLIA) între Gardasil 9 și vaccinul qHPV pentru tipurile HPV 6, 11, 16, și 18 în populația PPI (Per Protocol Immunogenicity)* de 9 până la 15 ani.fete cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani și femei și bărbați cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani

*Populația PPI a fost formată din persoane care au primit toate cele trei vaccinări în intervalele de zile predefinite, nu au avut abateri majore de la protocolul de studiu, au îndeplinit criteriile predefinite pentru intervalul dintre vizita din luna 6 și cea din luna 7, au fost seronegative la tipul (tipurile) relevant(e) de HPV (tipurile 6, 11, 16 și 18) înainte de doza 1 și, în rândul femeilor cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, au fost PCR negative la tipul (tipurile) relevant(e) de HPV înainte de doza 1 până la o lună după doza 3 (luna 7).

§mMU=milli-Merck units.

¶valoarea p <0,001.

#Demonstrarea non-inferiorității a necesitat ca limita inferioară a IC 95% a raportului GMT să fie mai mare de 0.67.

CI=Intervalul de încredere.

GMT=Titrul mediu geometric.

cLIA= Testul imunologic competitiv Luminex.

N= Numărul de persoane randomizate în grupul respectiv de vaccinare care au primit cel puțin o injecție.

n= Numărul de persoane care au contribuit la analiză.

Studii care susțin eficacitatea Gardasil 9 împotriva tipurilor 31, 33, 45, 52 și 58 de HPV

Eficacitatea Gardasil 9 la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocolul 001) care a inclus un total de 14 204 femei (Gardasil 9 = 7 099; vaccin qHPV = 7 105). Subiecții au fost urmăriți până la 67 de luni după administrarea dozei 3, cu o durată mediană de 43 de luni după administrarea dozei 3.

Gardasil 9 a fost eficient în prevenirea infecțiilor și bolilor persistente legate de HPV 31-, 33-, 45-, 52- și 58- (Tabelul 4). Gardasil 9 a redus, de asemenea, incidența anomaliilor la testul Papanicolau, a procedurilor cervicale și genitale externe (de exemplu, biopsii) și a procedurilor de terapie definitivă a colului uterin legate de HPV 31-, 33-, 45-, 52- și 58 (tabelul 4).

Tabelul 4: Analiza eficacității Gardasil 9 împotriva tipurilor de HPV 31, 33, 45, 52, și 58 în populația PPE‡ de femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani

‡Populația PPE a fost formată din persoane care au primit toate cele 3 vaccinări în decurs de un an de la înrolare, nu au avut abateri majore de la protocolul de studiu, au fost naivi (PCR negativ și seronegativi) față de tipul (tipurile) HPV relevant(e) (tipurile 31, 33, 45, 52 și 58) înainte de doza 1 și care au rămas PCR negativ față de tipul (tipurile) HPV relevant(e) până la o lună după doza 3 (luna 7).

N=Numărul indivizilor randomizați în grupul respectiv de vaccinare care au primit cel puțin o injecție.

n=Numărul indivizilor care au contribuit la analiză.

§Infecție persistentă detectată în probele de la două sau mai multe vizite consecutive la 6 luni (ferestre de vizită de ±1 lună) distanță.

¶Infecție persistentă detectată în eșantioane de la trei sau mai multe vizite consecutive la 6 luni (±1 lună ferestre de vizită) distanță.

#Testul Papanicolaou.

CI=Interval de încredere.

ASC-US=Celule scuamoase atipice de semnificație nedeterminată.

HR=Risc ridicat.

*Numărul indivizilor cu cel puțin o vizită de urmărire după luna 7.

**Subiecții au fost urmăriți timp de până la 67 de luni după doza 3 (mediana 43 de luni după doza 3).

αNu au fost diagnosticate cazuri de cancer de col uterin, VIN2/3, cancer vulvar și vaginal în populația PPE.

†Procedură de excizie electrochirurgicală în buclă (LEEP) sau conizare.

Evaluarea suplimentară a eficacității Gardasil 9 față de tipurile de HPV vaccinale

Din moment ce eficacitatea Gardasil 9 nu a putut fi evaluată față de placebo, au fost efectuate următoarele analize exploratorii.

Evaluarea eficacității Gardasil 9 împotriva afecțiunilor de grad înalt ale colului uterin cauzate de tipurile de HPV vaccinale în PPE

Eficacitatea Gardasil 9 împotriva CIN 2 și a celor mai grave legate de tipurile de HPV vaccinale în comparație cu vaccinul qHPV a fost de 94,4% (95% CI 78,8, 99,0) cu 2/5 952 față de 36/5 947 de cazuri. Eficacitatea Gardasil 9 împotriva CIN 3 legate de tipurile de HPV vaccinale în comparație cu vaccinul qHPV a fost de 100% (95% CI 46,3, 100,0) cu 0/5.952 față de 8/5.947 cazuri.

Impactul Gardasil 9 împotriva biopsiei cervicale și a terapiei definitive legate de tipurile de HPV vaccinale în PPE

Eficacitatea Gardasil 9 împotriva biopsiei cervicale legate de tipurile de HPV vaccinale comparativ cu vaccinul qHPV a fost de 95,9% (IC 95% 92,7, 97,9) cu 11/6.016 versus 262/6.018 cazuri. Eficacitatea Gardasil 9 față de terapia definitivă a colului uterin (inclusiv procedura de excizie electrochirurgicală în buclă sau conizarea) legată de tipurile de HPV vaccinale în comparație cu vaccinul qHPV a fost de 90,7% (IC 95% 76,3, 97,0) cu 4/6.016 față de 43/6.018 cazuri.

Studii de eficacitate pe termen lung

Un subgrup de subiecți este urmărit timp de 10 până la 14 ani după vaccinarea cu Gardasil 9 pentru evaluarea siguranței, imunogenității și eficacității împotriva bolilor clinice legate de tipurile de HPV din vaccin.

În extensiile pe termen lung ale studiilor clinice Protocoalele 001 și 002, eficacitatea a fost observată la populația cu PPE. Populația PPE a fost formată din persoane:

– care au primit toate cele 3 vaccinări în termen de 1 an de la înrolare, fără abateri majore de la protocolul de studiu,

– care au fost seronegative la tipul (tipurile) HPV relevant(e) al(e) vaccinului înainte de doza 1 și, în rândul femeilor cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, PCR negativ la tipul (tipurile) HPV relevant(e) al(e) vaccinului înainte de doza 1 până la o lună după doza 3 (luna 7).

În studiul de înregistrare din Protocolul 001, nu au fost observate cazuri de CIN de grad înalt legate de tipurile de HPV vaccinale până la 9,5 ani după doza 3 (urmărire mediană de 6,3 ani) la femeile (n = 1.448) care aveau vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani la momentul vaccinării cu Gardasil 9.

În studiul de extensie din Protocolul 002, nu au fost observate cazuri de neoplazie intraepitelială de grad înalt sau veruci genitale până la 8,2 ani după doza 3 (urmărire mediană de 7,6 ani) la fete (n = 864) și până la 8,1 ani după doza 3 (urmărire mediană de 7,6 ani) la fete (n = 864) și până la 8,1 ani după doza 3 (urmărire mediană de 7.6 ani) la băieți (n = 261) care aveau vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani la momentul vaccinării cu Gardasil 9.

Imunogenitate

Nu a fost determinat titlul minim anti-HPV care conferă eficacitate protectoare.

Pentru evaluarea imunogenității față de fiecare tip de HPV vaccinal au fost utilizate imunoanalize specifice de tip cu standarde specifice de tip. Aceste teste au măsurat anticorpii împotriva epitopilor neutralizanți pentru fiecare tip de HPV. Baremurile pentru aceste teste sunt unice pentru fiecare tip de HPV; prin urmare, nu sunt adecvate comparațiile între tipuri și cu alte teste.

Răspunsul imunitar la Gardasil 9 în luna 7

Imunogenitatea a fost măsurată prin (1) procentul de indivizi care au fost seropozitivi pentru anticorpii împotriva tipului de HPV vaccinal relevant și (2) titlul mediu geometric (GMT).

Gardasil 9 a indus răspunsuri robuste anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 și anti-HPV 58 măsurate în luna 7, în Protocoalele 001, 002, 004, 005, 007 și GDS01C/Protocolul 009. În studiile clinice, între 99,2% și 100% dintre cei care au primit Gardasil 9 au devenit seropozitivi pentru anticorpi împotriva tuturor celor 9 tipuri de vaccin până în luna 7, în toate grupurile testate. GMT au fost mai mari la fete și băieți decât la femeile cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani și mai mari la băieți decât la fete și femei. Așa cum era de așteptat pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 27 și 45 de ani (Protocolul 004), GMT-urile observate au fost mai mici decât cele observate la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani.

Răspunsurile anti-HPV la Luna 7 în rândul fetelor/băieților cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani au fost comparabile cu răspunsurile anti-HPV la femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani în baza de date combinată a studiilor de imunogenitate pentru Gardasil 9.

Pe baza acestei punți de imunogenitate, se deduce eficacitatea Gardasil 9 la fetele și băieții cu vârste cuprinse între 9 și 15 ani.

În Protocolul 003, valorile GMT ale anticorpilor anti-HPV la Luna 7 în rândul băieților și bărbaților (HM) cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani au fost comparabile cu valorile GMT ale anticorpilor anti-HPV în rândul fetelor și femeilor cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani pentru tipurile de HPV vaccinale. S-a observat, de asemenea, o imunogenitate ridicată la MSM cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani, deși mai mică decât la HM, în mod similar cu vaccinul qHPV. În cadrul Protocolului 020/GDS07C, valorile GMT ale anticorpilor anti-HPV la luna 7 în rândul băieților și bărbaților (HM) cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani au fost comparabile cu valorile GMT ale anticorpilor anti-HPV în rândul băieților și bărbaților (HM) cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani cărora li s-a administrat vaccinul qHPV pentru HPV 6, 11, 16 și 18. Aceste rezultate susțin eficacitatea Gardasil 9 la populația masculină.

În Protocolul 004, GMT-urile anticorpilor anti-HPV la luna 7 în rândul femeilor cu vârste cuprinse între 27 și 45 de ani au fost non-inferioare la GMT-urile anticorpilor anti-HPV în rândul fetelor și femeilor cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani pentru HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 și 58, cu rapoarte GMT între 0,66 și 0,73. Într-o analiză post hoc pentru HPV 6 și 11, rapoartele GMT au fost de 0,76 și, respectiv, 0,81. Aceste rezultate susțin eficacitatea Gardasil 9 la femeile cu vârste cuprinse între 27 și 45 de ani.

Persistența răspunsului imunitar la Gardasil 9

În extinderea urmăririi pe termen lung a studiilor clinice Protocoalele 001 și 002, s-a observat persistența răspunsurilor anticorpale:

– timp de cel puțin 5 ani la femeile care aveau vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani la momentul vaccinării cu Gardasil 9, în funcție de tipul de HPV, 78 până la100 % dintre subiecți au fost seropozitivi; cu toate acestea, eficacitatea s-a menținut la toți subiecții, indiferent de statutul de seropozitivitate pentru orice tip de HPV vaccinal, până la sfârșitul studiului (până la 67 de luni după administrarea dozei 3, durata mediană de urmărire de 43 de luni după administrarea dozei 3),

– timp de cel puțin 7 ani la fetele și băieții care aveau vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani la momentul vaccinării cu Gardasil 9; în funcție de tipul de HPV, 91 până la 99 % dintre subiecți au fost seropozitivi.

Evidența răspunsului anamnestic (memorie imunitară)

S-a observat dovada unui răspuns anamnestic la femeile vaccinate care au fost seropozitive la tipul (tipurile) HPV relevant(e) înainte de vaccinare. În plus, femeile (n = 150) care au primit 3 doze de Gardasil 9 în cadrul Protocolului 001 și o doză de provocare 5 ani mai târziu, au prezentat un răspuns anamnestic rapid și puternic care a depășit valorile GMT anti-HPV observate la 1 lună după doza 3.

Administrarea Gardasil 9 la persoane vaccinate anterior cu vaccin qHPV

Protocolul 006 a evaluat imunogenitatea Gardasil 9 la 921 de fete și femei (cu vârste cuprinse între 12 și 26 de ani) care fuseseră vaccinate anterior cu vaccin qHPV. Pentru subiecții care au primit Gardasil 9 după ce au primit 3 doze de vaccin qHPV, a existat un interval de cel puțin 12 luni între finalizarea vaccinării cu vaccin qHPV și începerea vaccinării cu Gardasil 9 cu un regim cu 3 doze (intervalul de timp a variat de la aproximativ 12 la 36 de luni).

Seropozitivitatea la tipurile de HPV vaccinale în populația per protocol a variat de la 98,3 la 100% până în luna 7 la persoanele care au primit Gardasil 9. GMT la tipurile de HPV 6, 11, 16, 18 au fost mai mari decât la populația care nu primise anterior vaccin qHPV în alte studii, în timp ce GMT la tipurile de HPV 31, 33, 45, 52 și 58 au fost mai mici. Semnificația clinică a acestei observații nu este cunoscută.

Imunogenitate la subiecții infectați cu HIV

Niciun studiu clinic cu Gardasil 9 nu a fost efectuat la persoanele infectate cu HIV.

Un studiu care documentează siguranța și imunogenitatea vaccinului qHPV a fost efectuat la 126 de subiecți infectați cu HIV cu vârste cuprinse între 7 și 12 ani, cu un CD4% ≥15 la momentul inițial și cel puțin 3 luni de tratament antiretroviral foarte activ (HAART) pentru subiecții cu un CD4% <25 (dintre care 96 au primit vaccin qHPV). Seroconversia la toate cele patru antigene a avut loc la mai mult de 96% dintre subiecți. GMT-urile au fost oarecum mai mici decât cele raportate la subiecții neinfectați cu HIV de aceeași vârstă în alte studii. Nu se cunoaște relevanța clinică a răspunsului mai scăzut. Profilul de siguranță a fost similar cu cel al subiecților neinfectați cu HIV din alte studii. Procentul CD4% sau ARN HIV din plasmă nu a fost afectat de vaccinare.

Răspunsuri imune la Gardasil 9 utilizând un program cu 2 doze la persoane cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani

Protocolul 010 a măsurat răspunsurile anticorpilor anti-HPV la cele 9 tipuri de HPV după vaccinarea cu Gardasil 9 la următoarele cohorte:

Răspunsuri imune la Gardasil 9: fete și băieți cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani care au primit 2 doze la un interval de 6 luni sau 12 luni (+/- 1 lună); fete cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani care au primit 3 doze (la 0, 2, 6 luni); și femei cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani care au primit 3 doze (la 0, 2, 6 luni).

La o lună de la ultima doză a regimului atribuit, între 97,9% și 100% dintre subiecții din toate grupurile au devenit seropozitivi pentru anticorpi împotriva celor 9 tipuri de HPV vaccinale. GMT au fost mai mari la fetele și băieții care au primit 2 doze de Gardasil 9 (fie la 0, 6 luni, fie la 0, 12 luni) decât la fetele și femeile cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani care au primit 3 doze de Gardasil 9 (la 0, 2, 6 luni) pentru fiecare dintre cele 9 tipuri de HPV vaccinale. Pe baza acestei punți de imunogenitate, se deduce eficacitatea unui regim cu 2 doze de Gardasil 9 la fetele și băieții cu vârsta cuprinsă între 9 și 14 ani.

În același studiu, la fetele și băieții cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani, GMT la o lună după ultima doză de vaccin au fost numeric mai mici pentru unele tipuri de vaccin după o schemă cu 2 doze decât după o schemă cu 3 doze (de exemplu, tipurile HPV 18, 31, 45 și 52 după 0, 6 luni și tipul HPV 45 după 0, 12 luni). Relevanța clinică a acestor constatări este necunoscută.

La fetele și băieții care au primit 2 doze la interval de 6 sau 12 luni (+/- 1 lună), persistența răspunsului anticorpilor a fost demonstrată până în luna 36; în funcție de tipul HPV, între 81% și 99% dintre fetele și băieții care au primit 2 doze la interval de 6 luni și între 88% și 100% dintre fetele și băieții care au primit 2 doze la interval de 12 luni au fost seropozitivi. La Luna 36, GMT la fetele și băieții cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani care au primit 2 doze la un interval de 6 luni (+/- 1 lună) au rămas non-inferioare la GMT la femeile cu vârste cuprinse între 16 și 26 de ani care au primit 3 doze de Gardasil 9.

În cadrul unui studiu clinic, persistența răspunsului anticorpilor a fost demonstrată timp de cel puțin 5 ani la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 și 13 ani care au primit 2 doze de vaccin qHPV.

Durata protecției unui program de 2 doze de Gardasil 9 nu a fost stabilită.

Prezență

Nu au fost efectuate studii specifice ale Gardasil 9 la femeile însărcinate. Vaccinul qHPV a fost utilizat ca martor activ în timpul programului de dezvoltare clinică pentru Gardasil 9.

În timpul dezvoltării clinice a Gardasil 9; 2.586 de femei (1.347 în grupul Gardasil 9 vs. 1.239 în grupul vaccin qHPV) au raportat cel puțin o sarcină. Tipurile de anomalii sau proporția de sarcini cu un rezultat negativ la persoanele care au primit Gardasil 9 sau vaccinul qHPV au fost comparabile și în concordanță cu cele din populația generală.

.