Frontiers in Oncology

Background

Oteoporoza indusă de iradiere și fracturile de insuficiență (IF) rezultate sunt foarte frecvente. Incidența FI raportate în literatura de specialitate după iradierea abdominală sau pelviană variază între 7 și 45% (1-8). În anumite situații oncologice, cum ar fi tratamentul hormonal al cancerului de sân și de prostată, clinicienii sunt familiarizați cu osteoporoza și riscul de fracturi legate de tratament (9-13). Absorbțiometria cu raze X cu dublă energie (DEXA) este solicitată de rutină și măsurile preventive împotriva osteoporozei, cum ar fi calciu, vitamina D sau bifosfonați, sunt luate profilactic în timpul urmăririi pacienților. Cu toate acestea, nu există o evaluare de rutină a sănătății osoase și nu există o conștientizare a toxicității osoase și a IF legate de radiații în rândul radiooncologilor. Deși IF sunt adesea întâlnite în timpul urmăririi pacienților după iradieri abdominale sau pelvine și sunt observate în prezent cu o frecvență foarte mare după iradierile stereotactice, nu se ia în considerare DEXA sau alte măsurători alternative ale densității minerale osoase (BMD) în practica radio-oncologică (1-8, 14-16). Din cauza necunoașterii FI de către radiooncologi, aceste FI sunt adesea nerecunoscute sau uneori pot fi considerate ca fiind metastaze osoase ale cancerului primar, ceea ce duce la malpraxis și la examinări inutile și stres psihologic pentru pacienți.

Am demonstrat recent un risc de fractură vertebrală de 9,6% la pacienții care au fost tratați cu iradiere abdominală (8). Considerăm că osul ar trebui să fie considerat ca un organ cu risc pentru planificarea radioterapiei, iar DMO ar trebui să fie măsurată și urmărită în mod regulat la acești pacienți înainte și după iradiere. Radiooncologii pot determina sănătatea osoasă a pacienților lor și FI nerecunoscute prin utilizarea celui mai important instrument al lor: sistemul de planificare a radioterapiei.

BMD este măsurarea densității minerale osoase și a calciului și se determină prin DEXA (17, 18). DEXA este considerată în prezent metoda standard de aur pentru cuantificarea DMO și s-a demonstrat că se corelează cu riscul de fractură și cu eficacitatea tratamentului (17, 18). Mai multe studii au demonstrat că unitățile Hounsfield (HU) derivate din tomografia computerizată (CT), au o corelație puternică cu BMD furnizată de DEXA (19-22). Valorile HU pot oferi o estimare fiabilă pentru rezistența osoasă regională și BMD și pot fi utilizate pentru a exclude osteoporoza cu o precizie ridicată (19-22). În plus, scanarea CT, în comparație cu DEXA, permite o identificare mai precisă a fracturilor vertebrale (23). Tomografiile computerizate de diagnosticare și de planificare a iradierii sunt comandate fie pentru stadializarea bolii, planificarea radioterapiei, fie pentru urmărirea pacienților în mod obișnuit. Putem utiliza HU derivate din CT la acești pacienți pentru a determina și monitoriza BMD și, prin urmare, putem evita costurile suplimentare și expunerea suplimentară la radiații din măsurarea DEXA. Pe lângă aceste avantaje, vederile vertebrale sagitale reconstruite cu ușurință din scanările CT pot fi utilizate pentru a evalua fracturile osoase nerecunoscute și nesimptomatice.

Scopul prezentului studiu este de a demonstra pierderea densității minerale osoase și fracturile vertebrale nediagnosticate prin măsurarea HUs și reconstrucția sagitală a vertebrelor din scanările CT importate în sistemul de planificare a tratamentului pentru pacienții care sunt tratați cu radioterapie abdominală.

Metode

Cincizeci și șapte de pacienți consecutivi operați pentru adenocarcinom gastric care au primit radioterapie abdominală adjuvantă au fost incluși în grupul de studiu. Treizeci și patru de pacienți consecutivi cu boală în stadiu incipient care nu au avut nevoie de tratament adjuvant după operație au constituit grupul de control.

La pacienții iradiați, radiația a fost administrată cu fotoni de 6 sau 15 MV, fie prin planificarea tratamentului conformal, cu intensitate modulată sau cu arc modulat volumetric. Doza de radiație prescrisă a fost de 46 Gy în 23 de fracții cu 2 Gy pe zi, sau 45 Gy în 25 de fracții cu 1, 8 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 5 săptămâni. Toți pacienții au primit fie bolus, fie 5-fluorouracil în perfuzie, un ciclu înainte, două cicluri concomitent cu și un ciclu după radioterapie. Consimțământul în cunoștință de cauză a fost obținut de la toți pacienții, iar studiul a fost aprobat de comitetul local de etică al spitalului.

Tomografiile de planificare și diagnosticare au fost obținute cu ajutorul scanerelor CT multidetector (LightSpeed 16 slice sau VCT 64 slice; GE Healthcare, Waukesha, WI) cu grosimi de felie de 3 sau 5 mm. Tomografiile abdominale au fost importate din sistemul de arhivare și comunicare a imaginilor radiologice în Eclipse Treatment Planning System (TPS) (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA). În grupul de studiu, prima tomografie a fost deja în sistemul de planificare a tratamentului pentru planificarea radiațiilor. Cea de-a doua a fost obținută la 1 an după radioterapie și importată în sistemul de planificare a tratamentului. În grupul de control, tomografiile abdominale obținute imediat după operație și 1 an mai târziu au fost importate în sistemul de planificare. Corpurile vertebrale T12-L1-L2 au fost conturate pentru a determina doza medie de radiații pentru fiecare corp vertebral la pacienții iradiați de către un radio-oncolog. După aceea, un radiolog experimentat care a utilizat TPS a determinat valorile medii HU ale acelorași vertebre pentru toți pacienții. Valorile medii HU pentru ambele grupuri de pacienți au fost măsurate din nou 1 an mai târziu.

Valorile HU la începutul studiului și cele obținute 1 an mai târziu au fost calculate pentru fiecare corp vertebral la fiecare grup și s-a determinat modificarea procentuală a HU (Δ%HU). Deși durata măsurătorilor HU a fost planificată la început și 1 an mai târziu, am continuat să urmărim pacienții în mod regulat timp de cel puțin 5 ani după tratament pentru rezultatul oncologic. Fracturile de compresie vertebrală, dacă au apărut, au fost determinate din reconstrucția sagitală a vertebrelor din tomografiile computerizate în timpul urmăririlor.

Tehnica de măsurare a HU

HU au fost măsurate la secțiunile transversale axiale ale regiunilor trabeculare ale corpurilor vertebrale T12, L1, L2. Fiecare corp vertebral a fost împărțit în trei segmente axiale, iar HUs au fost calculate prin plasarea unei regiuni de interes (ROI) dreptunghiulare peste o zonă de os trabecular pe corpul vertebral. Am încercat să evităm plexul venos baziovertebral în partea posterioară și osul sclerotic subcondral. Măsurătorile au fost detaliate în figura suplimentară 1. Valorile medii HU ale celor trei segmente axiale din fiecare vertebră au fost mediate pentru a determina valoarea HU finală pentru fiecare corp vertebral. HUpre reprezintă valoarea HU măsurată în CT inițială pentru ambele grupuri de studiu și de control, în timp ce, HUpost definește valoarea HU măsurată după 1 an.

Analize statistice

Diminuarea procentuală a atenuării osoase (Δ%HU) pentru fiecare vertebră a fost calculată cu următoarea ecuație:

Analizele chi-pătrat au fost efectuate pentru a demonstra diferențele dintre vârsta, sexul și caracteristicile tumorale ale grupurilor. Testul t al studenților a fost utilizat pentru a determina diferențele dintre valorile HU pre și post în fiecare grup și între două grupuri, precum și pentru trei niveluri de doză de radiații (<20 Gy, 20-40 Gy și >40 Gy) în grupul de studiu. Pentru a evalua în mod direct efectul dozei de radiații asupra modificării Δ%HU, s-a efectuat o analiză de corelație Pearson pentru Δ%HU și doza de radiații. Am considerat o valoare p de < 0,05 ca fiind semnificativă. Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul software-ului Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 17.0.

Rezultate

Detalii despre pacient și tratament sunt prezentate în tabelul 1. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupuri în ceea ce privește vârsta, sexul, tipul de rezecție chirurgicală și localizarea tumorii. Valorile medii HU ale vertebrelor T12, L1 și L2 au fost măsurate în ambele grupuri. La începutul studiului, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește valorile HU măsurate pentru toate vertebrele între grupul de studiu și grupul de control. În timp ce valorile medii HU ale vertebrelor T12, L1, L2 au scăzut semnificativ în grupul de studiu (p < 0,001 pentru fiecare vertebră) după 1 an, nu s-a constatat nicio modificare semnificativă a valorilor HU în grupul de control (p: 0,09-0,08-0,24, respectiv) în aceeași perioadă. Tabelul 2 rezumă modificările valorilor HU pentru grupul de studiu și grupul de control.

Dozele medii de radiație pentru vertebrele T12, L1 și L2 în grupul de studiu au fost de 34,55 ± 11,1; 31,82 ± 12,4; 31,82 ± 12,4; 30,37 ± 13,6 Gy, respectiv 30,37 ± 13,6 Gy. S-a constatat o corelație negativă și semnificativă între Δ%HU și doza de radiații primită de fiecare vertebră. Pe măsură ce doza de radiații a crescut, HUs a scăzut în fiecare vertebră. Acest lucru este rezumat în figurile 1-3.

Relația dintre doza de radiații primită de vertebră și modificarea HU a fost rezumată în tabelul 3. Deși scăderea la valorile HU au fost semnificative din punct de vedere statistic la niveluri de doză de radiații de peste 20 Gy, valorile HU nu au fost modificate semnificativ la doze de radiații sub 20 Gy, cu excepția vertebrelor L2.

Fracturi

În timp ce niciun pacient din grupul de control nu a avut fracturi, 4 din 57 de pacienți (%7) din grupul iradiat au dezvoltat fracturi vertebrale pe parcursul studiului. În timp ce două dintre fracturile vertebrale au fost observate la femei, două dintre ele au fost observate la bărbați. Fracturile au fost identificate în a 16-a, a 18-a, a 20-a și a 26-a lună după iradiere, cu o durată mediană de urmărire de 24 de luni (interval: 12-36 de luni). Fracturile au fost observate în vertebra L1 la trei pacienți, iar în vertebra L2 la un pacient. Dozele medii de radiații primite de fiecare vertebră fracturată au fost următoarele: 39, 28,5, 22,3, 31 Gy. Caracteristicile pacienților cu fracturi vertebrale sunt rezumate în tabelul suplimentar 1 și în figura suplimentară 2.

Discuție

Radioterapia duce la osteoporoză prin mecanisme directe și indirecte, iar IF-urile se dezvoltă frecvent după iradieri pelviene sau abdominale în practica clinică (1-8). FI în coloana vertebrală și regiunea pelviană sunt frecvente și reprezintă un efect secundar tardiv important al radioterapiei. Cu toate acestea, radio-oncologii nu sunt conștienți de osteoporoza indusă de radiații și de toxicitatea osoasă. Din cauza necunoașterii toxicității osoase induse de radiații, nu se acordă o atenție specială pentru a preveni această complicație tardivă importantă. Noi, în studiul nostru anterior (8), am încercat să subliniem importanța acestei probleme și am raportat o incidență foarte mare a fracturilor vertebrale după iradieri abdominale, ca și la pacienții iradiați pentru tumori pelviene (1-7).

Radiooncologii, în timpul planificării tratamentului cu radiații, acordă multă atenție dozei de radiații primite de fiecare organ cu risc. Deși ratele de toxicitate tardivă de gradul III/IV pentru aceste complicații foarte atent urmărite nu depășesc anumite procente, toxicitatea osoasă legată de radioterapia abdominală sau pelvină și fracturile rezultate sunt într-adevăr mai mari decât binecunoscutele toxicități tardive de gradul III/IV. În timp ce constrângerile de doză sunt bine definite pentru organele cunoscute ca fiind la risc și sunt determinante pentru aprobarea planului final, acest lucru nu este valabil pentru țesutul osos.

Chiar și în cea mai recentă versiune a Criteriilor terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 5.0 nu există o definiție specifică a toxicității osoase rezultate în urma iradierii (24). Nu există niciun criteriu de evaluare a toxicității osoase în practica radio-oncologică. Nici în tabelele de punctare a toxicității tardive LENT-SOMA, nici în raportul Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), osul nu a fost definit ca fiind un organ cu risc și nu a fost definită nicio constrângere de doză și volum pentru acest țesut (25, 26). Cu toate acestea, studiile anterioare și studiul nostru recent publicat au demonstrat că osteoporoza și riscul de fractură trebuie luate în considerare cu seriozitate și trebuie luate măsurile de precauție necesare în timpul urmăririi pacienților iradiați pentru a preveni fracturile legate de radiații (1-8).

DEXA este metoda standard de aur pentru cuantificarea DMO și pentru depistarea de rutină a osteoporozei. Radiooncologii nu solicită DEXA pentru pacienții lor care primesc iradiere pelviană sau abdominală. Ei nu consultă acești pacienți cu endocrinologul pentru evaluarea riscului de fractură și a prezenței osteoporozei înainte de orice radioterapie. Cu toate acestea, în calitate de radio-oncologi, putem folosi sistemul nostru de planificare pentru a determina BMD și riscul de osteoporoză. Aceste evaluări pot fi făcute cu ușurință prin intermediul tomografiilor computerizate comandate fie pentru stadializarea bolii, fie pentru planificarea tratamentului cu radiații și pentru urmărirea pacienților. Putem determina scăderea BMD, osteoporoza și fracturile neobservate prin măsurarea valorilor HU ale oaselor din scanările CT ale pacienților importate în sistemul de planificare și prin construirea de imagini sagitale ale zonelor osoase iradiate.

S-a sugerat recent că valorile HU ale oaselor derivate din CT pot fi utilizate pentru a identifica pacienții cu scăderea BMD și osteoporoză (19-22, 27-30). Pickhardt și colab. (22) au definit în mod clar modul în care valorile HU osoase pot fi măsurate și utilizate ca o alternativă la DEXA pentru stabilirea diagnosticului de BMD și osteoporoză. În aceste studii, în timp ce valorile HU osoase sub 100 sunt considerate ca indicând osteoporoză, valorile HU între 100 și 160 sunt considerate ca indicând osteopenie, iar valorile HU peste 160 demonstrează o densitate minerală osoasă normală (19-22). Pacienții cu valori HU de peste 160 au o densitate osoasă normală și, prin urmare, nu este necesară nicio măsurătoare DEXA și nicio preocupare pentru sănătatea oaselor. Pacienții care au valori HU între 100 și 160 pot fi considerați osteopenici, iar aceștia au nevoie de o intervenție timpurie pentru prevenirea osteoporozei și a riscului de fractură în viitor. Pacienții cu valori HU sub 100 ar trebui să fie considerați ca fiind osteoporotici. Valorile HU scăzute ar trebui să alerteze oncologul radioterapeut pentru un risc ulterior de fractură în zonele osoase care vor fi expuse la radiații. Acești pacienți ar trebui să fie consultați cu endocrinologul înainte de administrarea oricărui tratament cu radiații. În studiile care au comparat HUs cu DEXA pentru densitatea minerală osoasă și determinarea osteoporozei, unii pacienți care se încadrează în grupul non-osteoporotic prin DEXA au fost depistați cu fracturi vertebrale în timpul determinării HUs din scanările CT (22, 29-31).

În studiul nostru, am încercat să găsim o modalitate ușoară pentru radiooncologi de a diagnostica osteoporoza și de a determina riscul de fractură. Dacă implementăm aceste măsurători în rutina zilnică în timpul planificării tratamentului cu radiații, putem determina osteopenia, osteoporoza și riscul de fractură la pacienții care vor primi radioterapie abdominală sau pelviană și putem interveni din timp pentru a preveni toxicitatea osoasă tardivă a radiațiilor.

În timp ce nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în valorile HU ale vertebrelor T12, L1, L2 obținute la momentul inițial și 1 an mai târziu în grupul de control, valorile HU au scăzut semnificativ la pacienții iradiați. Am constatat fracturi vertebrale doar la pacienții iradiați. Patru pacienți din 57 au avut fracturi vertebrale după o urmărire mediană de 24 de luni, cu o rată de incidență cumulativă a fracturilor de 7%. Deși perioada de urmărire a fost scurtă și majoritatea fracturilor au fost asimptomatice, am raportat o rată de fracturi de 9,6% în studiul nostru anterior, cu o perioadă de urmărire mai lungă, iar majoritatea acestor fracturi au fost simptomatice (8). Riscul ridicat de fractură osoasă la acești pacienți merită atenție, iar osul ar trebui să fie considerat ca un organ cu risc. Timpul raportat pentru apariția fracturilor după radioterapie a variat între 2 și 63 de luni (2, 14). În mod interesant, fracturile ca toxicitate tardivă de gradul IV la radioterapie sunt observate la o incidență mai mare decât alte toxicități tardive de radioterapie bine cunoscute, cum ar fi fibroza de iradiere, cistita, proctita etc.

Diminuarea HU a fost dependentă de doză. A existat un risc mai mare de scădere a valorilor HU osoase cu doze mai mari de radiații primite de vertebre. Cu toate acestea, am constatat că scăderea valorilor HU nu a fost semnificativă pentru corpurile vertebrale care au fost expuse la doze de radiații mai mici de 20 Gy.

În literatura de specialitate, există constatări contradictorii în ceea ce privește doza de radiații la care se observă pierderea DMO. În timp ce un studiu a demonstrat pierderea BMD la pacienții tratați cu iradiere pelviană de 22,5 Gy, un alt studiu nu a demonstrat nicio corelație între doza de radiație și riscul de fractură de insuficiență (32, 33). Wei et al. (33) au raportat că până și dozele de iradiere vertebrală de 5 Gy au ca rezultat o reducere semnificativă a BMD și a IF la pacienții care au fost tratați cu radioterapie abdominală. Aceștia au recomandat, de asemenea, limitarea dozelor de radiații la nivelul corpurilor vertebrale, în special la pacienții cu valori HU scăzute detectate în timpul planificării radioterapiei. Astfel, ar trebui să definim o constrângere de doză pentru vertebrele din cadrul câmpului de radiații. Constrângerile de doză pot varia în funcție de valorile HU măsurate în timpul planificării tratamentului cu radiații. Ar trebui să încercăm să reducem dozele medii de radiații pentru oasele vertebrale din cadrul câmpului de radiații, în special la pacienții vârstnici și la pacienții deja osteoporotici.

Concluzii

Oteoporoza indusă de radiații și fracturile de insuficiență (IF) rezultate sunt foarte frecvente. Scăderea DMO, osteoporoza și fracturile neobservate pot fi detectate prin măsurarea valorilor HU ale osului din tomografiile computerizate ale pacienților importate în sistemul de planificare și prin reconstrucția imaginilor sagitale ale zonelor osoase iradiate. La pacienții cu valori HU osoase deja scăzute, detectate în timpul planificării iradierii, se poate interveni din timp pentru a restabili sănătatea osoasă și a preveni viitoarele fracturi legate de iradiere. Pentru a preveni toxicitatea osoasă legată de radiații, doza de radiații la nivelul oaselor vertebrale cu valori HU deja scăzute în momentul planificării tratamentului ar trebui să fie limitată sub 20 Gy.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Materialele descrise în articol, inclusiv toate datele brute relevante, pot fi puse la dispoziția gratuită a oricărui om de știință care dorește să le utilizeze în scopuri necomerciale, fără a încălca confidențialitatea participanților și pot fi obținute de la autorul corespondent.

Declarație etică

Studiul nostru a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Studiul a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului de Educație și Cercetare Dr. Lutfi Kirdar Kartal Kartal (2017/514/109/2). Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți participanții la studiu.

Contribuții ale autorilor

GY: garant al integrității întregului studiu. GY și CG: conceptele și designul studiului. NC: cercetarea literaturii de specialitate. GY, CG, IK, OS și NC: studii clinice. GY: analiza statistică. OS: pregătirea manuscrisului. CG: editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la adresa:

Supplementary Material

The Supplementary Material for this article can be found online at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.00742/full#supplementary-material

Abbreviații

IFs, Fracturi de insuficiență; DEXA, Absorbometrie cu raze X cu dublă energie; BMD, Densitate minerală osoasă; CT, Tomografie computerizată; HU, Unitate Hounsfield; Δ%HU, Schimbare procentuală în HU; ROI, Regiunea de interes; SPSS, Pachet statistic pentru științe sociale; CTCAE, Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse; QUANTEC, Analize cantitative ale efectelor țesutului normal în clinică.

.